前言

       美國百年來通過多個法案不斷完善藥品監(jiān)管制度，建立了科學(xué)、高效、系統(tǒng)、全面的注冊監(jiān)管體系，保證上市藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性。FDA在藥品、醫(yī)療器械等產(chǎn)品審評審批、質(zhì)量管理等方面積累了豐富的經(jīng)驗，是全球公認(rèn)的藥品監(jiān)管權(quán)威機構(gòu)。美國作為世界上新藥研發(fā)能力最強的國家，在這一過程中既有企業(yè)對自身利潤的追求，也與FDA在新藥審批過程中給予的技術(shù)支持和政策鼓勵密切相關(guān)。

       我國監(jiān)管體系部分借鑒了美國等國家在藥品監(jiān)管方面的先進(jìn)經(jīng)驗，目前我國制藥行業(yè)想要擺脫低水平的原料藥、仿制藥的現(xiàn)狀，一方面需要企業(yè)加大研發(fā)資金的投入和加強對藥物新作用機制的研究，另一方面國家對創(chuàng)新藥物市場化的政策支持需形成從研究開發(fā)到上市、產(chǎn)業(yè)化完整的政策支持體系。

       一、中美藥品監(jiān)管制度相同點

       （一）藥品審評審批程序

       中國和美國在藥品注冊程序上有較為一致，在藥品的注冊程序、審評資料要求方面基本一致。新藥申請程序大體可分為以下幾步：臨床前研究、臨床試驗申請（IND）、臨床試驗、新藥上市申請（NDA）、上市后的監(jiān)測。其中，中國臨床試驗的最低病例數(shù)（試驗組）要求：I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例。美國并未規(guī)定最低的樣本數(shù)量限制，而是給出建議范圍，I期20-80例，II期幾百例，III期300～3000例，IV期幾千例，申辦者需根據(jù)藥品特性等相關(guān)因素進(jìn)行估計，在資源和倫理的限制條件下，選取合適的樣本量，符合統(tǒng)計學(xué)顯著性要求，以達(dá)到審批標(biāo)準(zhǔn)。

       （二）中國新藥概念逐漸與國際接軌

       各國為鼓勵創(chuàng)新，給予創(chuàng)新藥以特殊的優(yōu)惠政策，例如加速審評審批、市場獨占、自主定價等政策，因此獲得新藥的資格對于企業(yè)具有十分重要的意義。美國對新藥的定義是“凡在1938年的《食品、藥品和化妝品法》公布后提出的任何具有化學(xué)組分的藥品，其說明書中提出的用途未被訓(xùn)練有素并有評價經(jīng)驗的專家普遍承認(rèn)其安全性和有效性的；或雖其安全性和有效性已被普遍承認(rèn)，但尚未在大范圍或長時間使用的，稱為新藥”；根據(jù)藥物化學(xué)新穎性和療效潛力有不同的分類方法，從化合物新穎性和臨床療效兩個維度對新藥分類，凸顯了以臨床價值為導(dǎo)向的研發(fā)思路。

       為了改變研發(fā)投入低水平、重復(fù)性建設(shè)的道路，中國監(jiān)管部門將政策天平由本土保護(hù)主義傾向原創(chuàng)和鼓勵創(chuàng)新。2015年化藥分類進(jìn)行調(diào)整，將新藥由“未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品”調(diào)整為“未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品”，根據(jù)物質(zhì)基礎(chǔ)的原創(chuàng)性和新穎性，將新藥分為創(chuàng)新藥和改良型新藥。調(diào)整后，中國1類新藥的概念與美國新分子實體（NCE，指從未在美國上市的活性成分）有一定的共通性，可以在同一標(biāo)準(zhǔn)下進(jìn)行比較，彰顯了中國監(jiān)管部門鼓勵高價值、高水平原始創(chuàng)新的政策導(dǎo)向。

       （三）中國仿制藥一致性評價提高仿制藥審批標(biāo)準(zhǔn)

       通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作，中國藥監(jiān)局采用國際普遍認(rèn)可的仿制藥審批標(biāo)準(zhǔn)，實現(xiàn)與國際接軌。按照美國FDA有關(guān)文件的表述，仿制藥品是指與被仿制產(chǎn)品具有相同活性成分、適應(yīng)證、劑型、規(guī)格、給藥途徑，并在生物等效、質(zhì)量要求、生產(chǎn)的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）標(biāo)準(zhǔn)方面與被仿制產(chǎn)品完全一致的藥品。依據(jù)2015年《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，中國已將仿制藥品由“仿已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”定義調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”。2016年《化學(xué)藥品注冊分類方案》中對仿制藥的要求是：具有與原研藥品相同的活性成分、劑型、規(guī)格、適應(yīng)證、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑。

       （四）臨床試驗?zāi)驹S可簡化程序，提高效率

       按照美國法規(guī)，藥品申請人在提交臨床試驗申請后，F(xiàn)DA有30天的時間來決定是否允許該藥進(jìn)行人體試驗，如果在提交IND以后30天內(nèi)，F(xiàn)DA沒有同藥品申辦者聯(lián)系，那么臨床試驗就可以開始。

       中國已經(jīng)開始實施臨床試驗備案制管理，簡化審批程序，提高審評效率。2019年中國《藥品管理法》第19條已明確提出藥物臨床試驗實施默示許可，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)自受理臨床試驗申請之日起60個工作日內(nèi)決定是否同意并通知臨床試驗申辦者，逾期未通知的，視為同意。同時19條還規(guī)定，藥物臨床試驗機構(gòu)實行備案管理，將進(jìn)一步豐富臨床試驗資源。

       （五）藥品上市許可持有人制度

       藥品上市許可持有人制度（MAH制度）是國際上普遍實行的藥品管理制度，美國此項制度已實行多年，且各項管理也比較成熟。美國采用藥品上市許可和生產(chǎn)許可分離的管理模式，允許MAH自行生產(chǎn)，或委托生產(chǎn)。

       2019年新版《藥品管理法》公布實施，中國正式實施藥品上市許可持有人制度，中國和美歐MAH制度的核心理念及要求基本一致。中國MAH制度在具體實施細(xì)節(jié)方面還存在一些問題。

       如在銷售藥品方面，不具備相應(yīng)生產(chǎn)資質(zhì)的MAH，在試點區(qū)域所生產(chǎn)的產(chǎn)品在一些非試點區(qū)域參與招標(biāo)采購時往往不被藥品招標(biāo)采購部門認(rèn)可擁有銷售權(quán)益；可作為產(chǎn)品銷售的資質(zhì)證明文件如何制定尚需進(jìn)一步明確，例如上海規(guī)定MAH可憑《藥品注冊批件》《藥品補充申請批件》，向工商（市場）部門申請變更登記增加“藥品委托生產(chǎn)”經(jīng)營范圍即可證明其是藥品上市許可持有人，擁有自行銷售所藥品的資質(zhì)。再如“兩票制”的第一票如何認(rèn)定問題需要進(jìn)一步明確，個別區(qū)域的流通管理部門認(rèn)為委托生產(chǎn)企業(yè)和MAH之間存在“委托生產(chǎn)”的貿(mào)易關(guān)系，不應(yīng)視為1票，將藥品上市后的流通的票數(shù)認(rèn)定和上市前的委托生產(chǎn)關(guān)系混為一談。

       二、中美藥品監(jiān)管制度差異

       （一）法規(guī)體系

       1. 美國法規(guī)體系具有良好的系統(tǒng)性、科學(xué)性和可操作性

       FDA的藥品注冊管理法規(guī)體系按照法案、管理規(guī)定、技術(shù)指導(dǎo)原則的層級自上而下共同構(gòu)成。第一級法案，是由國會通過的重要法律文件，針對藥品注冊管理提出框架性原則要求。第二級管理規(guī)定，如GMP、GLP、GCP等，由政府行政部門如FDA發(fā)布，同樣具有法律強制作用。第三級技術(shù)指導(dǎo)原則，主要是FDA發(fā)布的具體指導(dǎo)企業(yè)研究和申報工作的文件，也包含F(xiàn)DA認(rèn)可的ICH的相關(guān)文件。

       2.中國藥品法規(guī)體系初步框架已構(gòu)建，內(nèi)容有待完善和補充

       我國藥品注冊管理體系的整體框架已基本建立。從《藥品管理法》《藥品管理法實施條例》到《藥品注冊管理辦法》，加之以局令頒布的各項管理規(guī)定和局發(fā)布的指導(dǎo)原則，共同搭建了藥品注冊管理的法律體系和技術(shù)支撐體系。但在一些重要的領(lǐng)域存在內(nèi)容缺失和不足的現(xiàn)象，如針對聽證會制度、第三方驗證的管理規(guī)定、罕見病和兒童用藥的研究和管理的審批程序等方面尚顯單薄，與藥品上市的安全有效性密切相關(guān)的說明書管理等方面的內(nèi)涵還需進(jìn)一步延伸。罕見病和兒童用藥寫入了2019版《藥品管理法》，但罕見病和兒童用藥的定義和專門的鼓勵政策仍需進(jìn)一步明確。

       （二）藥品審評部門組織架構(gòu)

       1. 美國藥品審評相關(guān)部門的組織架構(gòu)

       美國食品藥品管理局與藥品審評相關(guān)的部門主要包括藥品審評與研究中心、生物制品審評與研究中心、監(jiān)管事務(wù)辦公室。其中藥品審評與研究中心、生物制品審評與研究中心分別負(fù)責(zé)藥品與生物制品的上市申請受理、審評和決定；監(jiān)管事務(wù)辦公室負(fù)責(zé)許可前生產(chǎn)設(shè)施檢查、臨床研究調(diào)查和樣本的分析檢驗。

       美國藥品審評的核心理念是質(zhì)量、效率、明確性、透明度、一致性。美國FDA在藥品審評、審評程序、管理和結(jié)果中，尋求最高水平的質(zhì)量。會議是FDA采用的審評方式之一，F(xiàn)DA鼓勵在資源許可范圍內(nèi)召開有助于藥品評估和解決藥品相關(guān)科學(xué)問題的會議。申請人可向FDA申請召開INDA前會議、Ⅰ期臨床試驗結(jié)束會議、Ⅱ期臨床試驗結(jié)束會議和Ⅲ期臨床試驗結(jié)束會議（新藥上市申請前會議）。

       圖１ 美國FDA藥品審評相關(guān)機構(gòu)與分工

       2. 我國藥品審評相關(guān)部門的組織架構(gòu)

       國家藥品監(jiān)督管理局與藥品審評相關(guān)的部門包括：行政服務(wù)受理中心、藥品審評中心、中國食品藥品檢定研究院、藥品審核查驗中心、藥品化妝品注冊管理司。其中，行政服務(wù)受理中心、藥品審評中心、中國食品藥品檢定研究院、藥品審核查驗中心均為國家藥監(jiān)局下設(shè)的直屬單位，分別向國家藥監(jiān)局報告工作。在這樣的組織架構(gòu)之下，藥品審評的全過程（受理、審評、檢驗、核查、決定等環(huán)節(jié)）涉及多個直屬單位和部門，直屬單位和部門之間的溝通和銜接不暢，影響了審評的效率。

       圖2 國家藥品管理局藥品審評相關(guān)部門與分工

       （三）審評資源和資金保障

       1. 美國充足資源和資金保障審評工作高效開展

       美國的藥品績效維持很大程度上依賴于審評收費，申請者付費完全用于支持藥品審評，保證藥品審評時限的遵守，加快藥品上市速度。1992年頒布的《處方藥使用者付費法案》（PDUFA），建立藥品審評收費制度和績效考核制度，為FDA提高充足的資金，提高審評效率。2017年P(guān)DUFA財務(wù)報告顯示，新藥審評員數(shù)量從1992年的1277名增長至2017年的4385名。自藥品審評和注冊收費以來，F(xiàn)DA增加了審評人員和工作人員，藥品審評速度顯著加快；改進(jìn)了信息管理、工作程序及其標(biāo)準(zhǔn)，使得藥品審評工作更為嚴(yán)格、統(tǒng)一規(guī)范并具可預(yù)見性；通過制定技術(shù)指導(dǎo)原則，幫助企業(yè)最大限度地減少不必要的研究項目，減少不必要的重復(fù)工作。

       2. 中國審評資源相對短缺，審評資金管理模式尚需優(yōu)化

       與發(fā)達(dá)國家相比，我國藥品審評隊伍人員匱乏、結(jié)構(gòu)單一問題十分突出。2015年注冊收費制度改革，提高藥品注冊收費標(biāo)準(zhǔn)，藥品審評部門不斷完善審評技術(shù)體系，形成了以團隊建設(shè)及項目管理為中心，優(yōu)先審評、溝通交流、專家咨詢委員會及信息公開的審評工作機制。藥品審評中心審評人員已由不足200人增加到800多人。

       我國注冊收費標(biāo)準(zhǔn)與美國相比尚有較大差距，以新藥注冊收費為例，2015年調(diào)整后的國產(chǎn)新藥注冊申請收費標(biāo)準(zhǔn)為62.4萬元（包括臨床試驗審評19.2萬元和生產(chǎn)/上市審查43.2萬元），僅相當(dāng)于美國2019財年新藥申請費用（需審評臨床數(shù)據(jù)）的2.4%。

       （四）藥品審評審批的加速程序

       中美兩國在藥品加速程序設(shè)計上也存在差異，我國的藥品加速通道區(qū)分性差，目前以優(yōu)先審評為主要加速路徑，相關(guān)制度正在完善過程中。2020年1月《藥品注冊管理辦法》審議通過，自2020年7月1日起正式施行，設(shè)立了四種加快藥品上市注冊的程序，突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序、優(yōu)先審評審批程序和特別審批程序。

       表1 美國新藥審評審批加速途徑

       表2 中國新藥審評審批加速途徑

       （五）倫理委員會的監(jiān)管

       1. 美國倫理委員會多種審查模式建立完善審查體系

       美國《機構(gòu)審查委員會注冊法規(guī)》要求機構(gòu)審查委員會需要通過健康和人類服務(wù)部的一個系統(tǒng)進(jìn)行注冊并實施監(jiān)管。美國多中心倫理審查模式主要有三種：獨立審查模式、責(zé)任分擔(dān)模式、聯(lián)合審查模式。

       表3 美國多中心倫理審查模式情況

       2. 中國倫理委員會審查能力和監(jiān)管體系尚待完善

       目前我國尚無具體的單獨針對倫理委員會的監(jiān)管措施，倫理委員會大多設(shè)置于醫(yī)療機構(gòu)中，而不隸屬于藥監(jiān)系統(tǒng)，這種設(shè)置方式導(dǎo)致倫理委員會在組織和利益上缺乏獨立性，倫理審查的公正性有可能會受到醫(yī)院決策者權(quán)利和意志的影響。同時對倫理審查時間和頻率無要求，對倫理委員會的職責(zé)也只是做了簡單描述，未建立有關(guān)對特殊人員（兒童和婦女用藥）保護(hù)的內(nèi)容和對受試者的補償?shù)姆ㄒ?guī)。

       目前我國以醫(yī)院層次的倫理委員會為主，其倫理審查能力相對較弱，對創(chuàng)新藥物首次人體臨床試驗的倫理審查能力尤為欠缺，難以從倫理審查角度控制創(chuàng)新藥物臨床試驗風(fēng)險；另外，醫(yī)院倫理委員會成員大多數(shù)為本院職工，倫理委員會的獨立性難以達(dá)到國際慣例要求，其對創(chuàng)新藥物臨床試驗的倫理審查結(jié)果難以得到國際認(rèn)同。

       目前，北京、上海、廣東、四川、山東等地已經(jīng)成立了區(qū)域倫理委員會，具體職能和運作模式仍在探索中。2017年12月，上海市臨床研究倫理委員會成立，主要承擔(dān)倫理審查、倫理咨詢與培訓(xùn)、倫理協(xié)調(diào)和指導(dǎo)，以及學(xué)術(shù)研究和交流等工作。2017年11月，山東省區(qū)域醫(yī)藥倫理審查委員會成立，主要負(fù)責(zé)對山東區(qū)域內(nèi)涉及人體的醫(yī)學(xué)臨床研究項目的倫理審查和批準(zhǔn)，對本區(qū)域內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)、科研院所，相關(guān)有倫理爭議的醫(yī)藥項目進(jìn)行倫理審查、認(rèn)定或裁決。

       三、中國藥品知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度正在完善

       美國藥品知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度主要是《藥品價格競爭與專利期補償法》（Hatch-Waxman法案）的基礎(chǔ)上建立，核心內(nèi)容包括：（1）專利期延長制度，彌補新藥審批所消耗的專利時限；（2）Bolar例外制度，縮短仿制藥上市延遲；（3）專利鏈接制度，建立藥品專利糾紛早期解決的有效機制；（4）數(shù)據(jù)保護(hù)制度，給予新分子實體、生物藥、新適應(yīng)癥、孤兒院、兒童藥品等不同期限的數(shù)據(jù)保護(hù)期，在專利保護(hù)體系之外，建立鼓勵創(chuàng)新的補充政策。

       中國正在進(jìn)行藥品領(lǐng)域的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度改革，重點借鑒美國的制度體系和經(jīng)驗。

       2020年1月，中美第一階段經(jīng)貿(mào)協(xié)議指出：考慮補充數(shù)據(jù)和專利糾紛早期解決的有效機制。通過多項政策的實施，中國的藥品知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度正在逐步完善，通過積極借鑒國際制藥強國實施的藥品數(shù)據(jù)保護(hù)、專利期補償、專利鏈接等制度，建立起適應(yīng)藥品研發(fā)和監(jiān)管特點的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度。

       四、中國科技成果轉(zhuǎn)化政策激發(fā)創(chuàng)新活力

       美國在促進(jìn)科技成果轉(zhuǎn)化方面的核心法案是1980年頒布的《大學(xué)和中小企業(yè)專利修正法案》（Bayh-Dole法案），對政府資助的研究活動形成的專利產(chǎn)權(quán)進(jìn)行明確歸屬，確立大學(xué)等項目研究承包方在科技研發(fā)中主體地位，從而加快技術(shù)轉(zhuǎn)移，提高商業(yè)開發(fā)效率，獲得廣泛的社會效益。

       2015年，中國全國人大常委會修改了《科技成果轉(zhuǎn)化法》，提出了一系列鼓勵科技成果轉(zhuǎn)化的新規(guī)定，特別是允許利用國家資金開展的科技項目轉(zhuǎn)化后收益主要歸于科研機構(gòu)和科研人員。科技成果轉(zhuǎn)化法規(guī)定，科技成果完成單位與其他單位合作進(jìn)行科技成果轉(zhuǎn)化的，應(yīng)當(dāng)依法由合同約定該科技成果有關(guān)權(quán)益的歸屬。這標(biāo)志著中國通過法律規(guī)定的形式正式將原來歸國家所有的職務(wù)發(fā)明的轉(zhuǎn)讓收益權(quán)，轉(zhuǎn)讓給了科研單位和研發(fā)人員，這不僅極大地提高了科研單位轉(zhuǎn)化科研成果的積極性，也極大地激發(fā)了科研人員的創(chuàng)新熱情。

       五、中美醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)財政支持資金規(guī)模差異大

       美國對于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的財政預(yù)算逐年增加，鼓勵發(fā)展生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，尤其是用大量資金對基礎(chǔ)研究進(jìn)行扶持。美國政府通過美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）投資于生物醫(yī)學(xué)研究，主要任務(wù)是資助和引導(dǎo)生物醫(yī)學(xué)研究，用新的方法進(jìn)行預(yù)防、檢測、診斷及治療疾病，所資助的研究大部分是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究。從1976年至今，NIH對生命科學(xué)研究的資助額累計達(dá)4540億美元，年均增長率高達(dá)12%。通過NIH的資助，美國政府長期以來一直是美國，乃至世界在醫(yī)藥領(lǐng)域最重要的知識創(chuàng)造投資者。

       政府直接資助是我國激勵醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行研發(fā)的一個重要手段，國家層面的基礎(chǔ)研究資助包括我國的863計劃、國家自然科學(xué)基金項目、“重大新藥創(chuàng)制”重大專項、科技型中小企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新基金項目等；地方層面的基礎(chǔ)研究資助，如《廣州市加快生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展若干規(guī)定（試行）》設(shè)立首期規(guī)模100億元的廣州生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)投資基金。我國財政資金的規(guī)模與美國差異巨大，以“重大新藥創(chuàng)制”專項為例，截至2015年底，中央財政批復(fù)經(jīng)費共計136.45億元，配套經(jīng)費共計投入約200.1億元，其中地方財政配套經(jīng)費投入25.9億元，單位自籌經(jīng)費172.9億元，其他投入1.3億元。

       六、小結(jié)

       近年來我國不斷深化藥品監(jiān)管制度改革，化藥注冊分類改革、藥品上市許可持有人、臨床試驗備案制、仿制藥一致性評價、審評收費制度、加速審評審批程序等一系列鼓勵創(chuàng)新、提升藥品質(zhì)量水平的改革政策的實施，科學(xué)的藥品監(jiān)管體系正在逐步建立，中國藥監(jiān)局在2017年加入人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH），審評標(biāo)準(zhǔn)正在向國際制藥強國靠攏。

       中國藥品監(jiān)管制度改革已經(jīng)取得了顯著的成果，每年申請臨床試驗的新藥數(shù)量大幅增長，上市的創(chuàng)新藥數(shù)量創(chuàng)歷史新高，企業(yè)開展國際合作能力不斷增強。中國藥品監(jiān)管制度和鼓勵產(chǎn)業(yè)發(fā)展政策與美國的相關(guān)政策相比，尚存在較大的完善空間。因此，借鑒美國的新藥創(chuàng)制激勵政策，提出以下幾點意見以供參考交流：

       （1）在政策制定過程中做好全面規(guī)劃，保持政策連續(xù)性，避免頻繁修訂；

       （2）探索多種途徑改革藥品審評收費和使用管理，使審評收費真正用于藥品審評效率的提高；

       （3）建立規(guī)范化、公開的專家委員會會議制度，多種形式的溝通、交流和對話途徑，提高藥品審評決策的權(quán)威性和信任度；

       （4）借鑒美國集中管理的經(jīng)驗，提高藥品審評中心的行政級別，將其他單位整合于藥品審評中心的領(lǐng)導(dǎo)之下，形成以藥品審評為核心的集中管理機構(gòu)；

       （5）加強藥品臨床試驗檢查工作，監(jiān)督臨床試驗數(shù)據(jù)的真實性、完整性和規(guī)范性。建立主要研究者（PI）責(zé)任制，明確主體責(zé)任；

       （6）建立專門法律加強對倫理委員會的監(jiān)管，加強倫理委員會的審查能力，加快中央、區(qū)域和專業(yè)領(lǐng)域倫理委員會的建設(shè)；

       （7）提升信息公開的透明度，設(shè)立藥品注冊查詢平臺，全面公開藥品審評審批信息；

       （8）完善藥品知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度，建立和完善專利鏈接、專利期補償、試驗數(shù)據(jù)保護(hù)制度；

       （9）建立多種形式的中央和地方財政專項資金，加大對基礎(chǔ)研究和技術(shù)轉(zhuǎn)化的支持力度，發(fā)揮專項對社會資本的引導(dǎo)作用。