FDA批準(zhǔn)首個(gè)三陰性乳腺癌ADC—Sacituzumab govitecan，中國3家藥企布局Trop2

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作者：林下之風(fēng) 來源：藥渡

2020-04-24

Sacituzumab govitecan（商品名為Trodelvy?）是基于Dock-and-LockTM (DNLTM)專利技術(shù)開發(fā)的一款腫瘤相關(guān)鈣信號(hào)傳感器2（Trop2）抑制劑，由Immunomedics公司研發(fā)，于2020年4月22日在美國上市，用于治療轉(zhuǎn)移性陰性乳腺癌（mTNBC）。該品種是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)三陰性乳腺癌ADC，也是首個(gè)Trop2上市藥物。

新藥介紹

Sacituzumab govitecan（商品名為Trodelvy®）是基于Dock-and-LockTM (DNLTM)專利技術(shù)開發(fā)的一款腫瘤相關(guān)鈣信號(hào)傳感器2（Trop2）抑制劑，由Immunomedics公司研發(fā)，于2020年4月22日在美國上市，用于治療轉(zhuǎn)移性陰性乳腺癌（mTNBC）。該品種是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)三陰性乳腺癌ADC，也是首個(gè)Trop2上市藥物。

Sacituzumabgovitecan結(jié)構(gòu)式

圖1. Sacituzumabgovitecan結(jié)構(gòu)式

Trop2是一種表達(dá)于許多實(shí)體瘤中的細(xì)胞表面蛋白，這使得Trodelvy®可潛在治療多種癌癥。Trodelvy®的細(xì)胞**小分子藥物是伊立替康的活性代謝產(chǎn)物SN-38分子，利用了Immunomedics公司獨(dú)特的ADC平臺(tái)。Trodelvy®與Trop2結(jié)合并提供抗癌藥物SN-38，以殺死癌細(xì)胞。目前正在對(duì)Trodelvy®進(jìn)行臨床評(píng)估，以治療8種難治療的實(shí)體瘤。

Immunomedics公司利用自己專有的linker開發(fā)了一個(gè)新穎的ADC平臺(tái)，該平臺(tái)著眼于提高SN-38分子的靶向性。SN-38分子的效力比其母體藥物伊立替康強(qiáng)了3個(gè)數(shù)量級(jí)，但由于SN-38分子溶解性較弱，因此無法全身性地向患者給藥。該新開發(fā)的linker其一端包含抗體偶聯(lián)基團(tuán)，另一端包含用與藥物結(jié)合的化學(xué)基團(tuán)。添加短鏈聚乙二醇以提高linker的溶解度。該公司的linker能夠使SN-38偶聯(lián)物溶于水且收率優(yōu)異，并能保持良好的抗體藥物結(jié)合活性。

FDA的此次批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)納入108例轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的單臂臨床II期試驗(yàn)結(jié)果，Trodelvy®的總緩解率（ORR）為33.3％，中位緩解持續(xù)時(shí)間為7.7個(gè)月。產(chǎn)生緩解的患者中，有55.6％的患者緩解時(shí)間超過6個(gè)月，16.7％的超過了12個(gè)月。

圖片來源于Immunomedics公司官網(wǎng)

圖2. Sacituzumabgovitecan開展的臨床試驗(yàn)，

三陰性乳腺癌及其治療藥物

乳腺癌是女性中最常見的癌癥類型，全球每年確診超過200萬例。三陰乳腺癌（TNBC）約占所有乳腺癌的20%，與其他類型乳腺癌相比，TNBC在50歲以下女性中更為常見。TNBC特指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（HER-2）三者均為陰性表達(dá)的乳腺癌，進(jìn)展迅速，預(yù)后極差，5年生存率不到15%。TNBC對(duì)激素療法和HER2靶向療法（如羅氏的赫賽汀）均無效，臨床治療選擇非常有限，主要依靠化療。

經(jīng)查詢藥渡數(shù)據(jù)庫，截止發(fā)稿，有21款三陰性乳腺癌治療藥物，其中2款上市，19款在研。上市的第一款三陰性乳腺癌藥物是羅氏的Atezolizumab(阿替利珠單抗)，最初于2016年在美國上市，于2020年2月在中國上市。2019年的全球銷售額達(dá)19.32億美元。

三陰性乳腺癌在研藥物處于臨床II期的有4款，處于第一梯隊(duì)，處于臨床I/II期的有5款，處于臨床I期的有7款。可以說，儲(chǔ)備力量充足，但研發(fā)進(jìn)度相對(duì)緩慢。

國內(nèi)三陰性乳腺癌研發(fā)情況：

目前國內(nèi)有7款擬用于治療三陰性乳腺癌的藥物正在研發(fā)中，包括：SCT-200、GLS-010、Fluzoparib、TT-00420、DAC-002、Recombinant humanized anti-PD-1monoclonal antibody (Anhui Anke Biotechnology)及TQB-2450。

SCT-200：由神州細(xì)胞工程開發(fā)的一種靶向于表皮生長因子受體的全人源單克隆抗體，用于治療三陰性乳腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，此外對(duì)晚期食管鱗癌的研究也在進(jìn)行中。

GLS-010：一種全人源抗程序性死亡受體（PD-1）單克隆抗體，擬用于治療三陰性乳腺癌、肝癌晚期、胃癌、食管癌等實(shí)體瘤，對(duì)復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的研究目前處于臨床II期階段。

TQB-245：一種抗程序性死亡配體1（PD-L1）單克隆抗體，最初由CBT研發(fā)，后將中國的開發(fā)權(quán)授權(quán)給正大天晴，目前已在中國處于針對(duì)三陰性乳腺癌的臨床一期研究。

表1. 全球三陰性乳腺癌治療藥物一覽

全球三陰性乳腺癌治療藥物一覽

備注：只統(tǒng)計(jì)研發(fā)進(jìn)行中藥物

靶向Trop2的藥物

經(jīng)查詢藥渡數(shù)據(jù)庫，截止發(fā)稿，全球有5款靶向Trop2的藥物，除了上市的Sacituzumab govitecan，其他4款在研藥物基本處于臨床I期。研發(fā)進(jìn)度最快的是科倫藥業(yè)的SKB-264，目前處于治療實(shí)體瘤的臨床I/II期階段。

國內(nèi)有3款在研Trop2藥物，分別是：

（1）SKB-264：四川科倫藥業(yè)的開發(fā)的一種靶向Trop2的抗體藥物偶聯(lián)物，目前處于治療實(shí)體瘤的臨床I/II期研究。

（2）BAT-8003：百奧泰研發(fā)的一款靶向Trop2的抗體藥物偶聯(lián)物，擬用于治療Trop2陽性的乳腺癌和胃癌，預(yù)計(jì)2023年提交新藥上市申請(qǐng)。

（3）DAC-002：杭州多禧研發(fā)的一種靶向Trop-2的抗體偶聯(lián)藥物，擬用于治療三陰乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌和非小細(xì)胞肺癌。

全球Trop-2靶向藥物一覽