【新聞事件】: 5月12日美國生物技術(shù)公司MyoKardia宣布其肌凝蛋白抑制劑mavacamten（Myk-461）在一個(gè)叫做EXPLORER的三期臨床達(dá)到一級終點(diǎn)和所有二級終點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)招募251位肥厚性心肌癥（HCM）病人，一級終點(diǎn)是30周攝氧量和疾病分級組成的復(fù)合終點(diǎn)。結(jié)果mavacamten顯著優(yōu)于安慰劑，65%用藥組患者改善至少一級、是安慰劑組的兩倍。左心室流出道（LVOT）梯度、患者自報(bào)生活質(zhì)量等二級終點(diǎn)mavacamten也顯著優(yōu)于對照組。5月12日MYOK上揚(yáng)55%,市值達(dá)到44億美元。和上次二期臨床成功立即出售3.5億股票類似，5月12日MYOK宣布將出售4.5億美元股票來支持尚在早期開發(fā)階段的相關(guān)藥物。
【藥源解析】: HCM是一種相對常見的遺傳疾病，發(fā)病率為500分之一。這個(gè)病可能非常嚴(yán)重、是年輕人急性心肌梗死的主要誘因，所以盡管COVID肆虐這個(gè)藥物臨床患者幾乎沒有流失。一個(gè)著名的患者是NBA球星Reggie Lewis，在一次訓(xùn)練中因HCM死亡。這些病人通常是因?yàn)榧∧鞍鬃儺愒斐尚募o法正常放松，導(dǎo)致心輸出量超過正常值，最終導(dǎo)致心臟肥大和纖維化。MYOK成立于2012年，2014年與賽諾菲合作、共獲得其2.3億美元資助。三年前mavacamten在一個(gè)叫做PIONEER-HCM的二期臨床完成概念驗(yàn)證，但去年賽諾菲因?yàn)閼?zhàn)略方向改變退出了這個(gè)合作、令很多人懷疑是mavacamten遇到了麻煩。
HCM是因?yàn)榧∧鞍鬃儺愒斐桑F(xiàn)在已知有300多種變異。肌凝蛋白是個(gè)ATP水解酶，通過水解ATP將化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能、為心肌提供動(dòng)力來源。Mavacamten是一個(gè)通過細(xì)胞篩選發(fā)現(xiàn)肌凝蛋白別構(gòu)調(diào)控劑，雖然化學(xué)結(jié)構(gòu)非常簡單、但也能模糊看到ATP的影子。Mavacamten減慢磷酸水解速度、降低肌凝蛋白與肌動(dòng)蛋白結(jié)合時(shí)間，從而降低心肌收縮。ATP水解酶雖然也以ATP為底物，但作為藥靶遠(yuǎn)不如另一類以ATP為底物的激酶產(chǎn)出高。一是這類酶的構(gòu)效關(guān)系研究不如激酶充分，已有化合物的**都較大。另外有些ATP水解酶表達(dá)量非常高，即使藥物活性非常高也需要很高藥物濃度才能徹底抑制酶活性。過去10年一個(gè)比較有名的ATP水解酶p97就是這個(gè)情況，雖然有些化合物結(jié)合力很強(qiáng)但仍需較高劑量、令治療窗口縮小。Cleave現(xiàn)在有一個(gè)產(chǎn)品在早期臨床開發(fā)中。
所以雖然HCM的致病靶點(diǎn)比較清楚，但Mavacamten這樣簡單化合物是否在合理劑量下能有效抑制肌凝蛋白、可靠將抑制活性轉(zhuǎn)化為臨床改善的不確定性比首創(chuàng)激酶抑制劑要高不少，更不用說me-too激酶抑制劑了。這種高風(fēng)險(xiǎn)創(chuàng)新雖然失敗率更高，但如果成功會(huì)開辟一個(gè)新領(lǐng)域、很有價(jià)值。除了Mavacamten這樣的肌凝蛋白抑制劑，肌凝蛋白激動(dòng)劑可能增加其收縮功能而在其它疾病如心衰治療有一定用途。Cytokinetics有一個(gè)肌凝蛋白激動(dòng)劑Omecamtiv mecarbil在臨床開發(fā)中，MYOK自己也有幾個(gè)早期類似藥物。除了這些馬上可以想到的新用途，這些新機(jī)理還可能以后發(fā)現(xiàn)有意想不到的用途。5月12日Oyster Point把輝瑞的一個(gè)專利過期戒煙藥物用在干眼病治療也顯示一定潛力，而富馬酸二甲酯曾是一個(gè)皮炎藥物。MYOK這種創(chuàng)新是制藥業(yè)長盛不衰的原動(dòng)力，需要點(diǎn)贊。
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