4月底是年報披露的高峰時段，筆者翻閱了十余份制藥企業(yè)的年報，最頻繁的詞莫過于“創(chuàng)新”。
不可否認(rèn)，在醫(yī)藥行業(yè)中，創(chuàng)新是永遠(yuǎn)的核心命題。每每談及創(chuàng)新，投資者們總是生動地描述恒瑞制藥、貝達(dá)藥業(yè)等創(chuàng)新龍頭十幾倍、幾十倍的回報率，并瘋狂追逐。在這種唯創(chuàng)新至上的風(fēng)氣下，制藥企業(yè)也學(xué)聰明了，在年報中頻頻披露企業(yè)的創(chuàng)新動態(tài)。但是，在這些所謂“創(chuàng)新引領(lǐng)”的制藥企業(yè)中，不乏渾水摸魚、濫竽充數(shù)之輩，瘋狂收割韭菜。今天，通過梳理醫(yī)藥創(chuàng)新投資的風(fēng)險點(diǎn)，提醒您注意投資陷阱。
醫(yī)藥創(chuàng)新是典型的“三高一長”
對醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新能力的分析基于對醫(yī)藥研發(fā)流程的深度理解，醫(yī)藥研發(fā)的流程通常包括：立項——新藥發(fā)現(xiàn)——臨床前研究——臨床研究——批準(zhǔn)上市——臨床四期。一個新藥的誕生通常需要經(jīng)歷10-15年的時間，平均成本高達(dá)26億美元，并伴隨極高的失敗風(fēng)險，這是醫(yī)藥投資中首先需要仔細(xì)判斷的問題。
圖 1 藥品研發(fā)各環(huán)節(jié)成功率與平均時間
立項
立項是指在進(jìn)行新藥研發(fā)前，對項目的可行性調(diào)研和分析，特別是對藥品上市后市場變化的預(yù)測。在立項中，需要考慮市場、技術(shù)、資金、銷售模式、適應(yīng)人群等問題。例如思考產(chǎn)品是否具備更好的療效、更低的毒副作用、更佳的患者依從性等問題。立項最大的風(fēng)險在于，錯誤的選題常造成資金、人才的嚴(yán)重浪費(fèi)，甚至企業(yè)的破產(chǎn)。
新藥發(fā)現(xiàn)
新藥發(fā)現(xiàn)包括四個步驟，即藥物靶點(diǎn)的確定、檢測模型的確定、先導(dǎo)化合物的確定和優(yōu)化、候選藥物的確定。在新藥發(fā)現(xiàn)中，國內(nèi)制藥企業(yè)常見的做法是選定國外已有的靶點(diǎn)，利用計算機(jī)模擬篩選獲得先導(dǎo)化合物，利用蛋白質(zhì)工程改造等技術(shù)優(yōu)化先導(dǎo)化合物，最終篩選得到候選藥物。這種fast follow模式在當(dāng)前國情下仍是最適宜的模式，新靶點(diǎn)的研發(fā)風(fēng)險過高，投入過大，需警惕。
表1 新藥發(fā)現(xiàn)的核心環(huán)節(jié)
臨床前研究
臨床前研究是指藥物進(jìn)入臨床研究前進(jìn)行的化學(xué)合成和天然產(chǎn)物提純研究。研究主要包括確定藥品名稱和命名依據(jù)；原料藥工藝研究、制劑工藝研究和確定化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分的試驗等；藥理試驗、**試驗、動物藥代動力學(xué)（體內(nèi)吸收、代謝、排泄）等。藥物安全性評價（DSE）是臨床前研究重要的一環(huán)，即利用試驗動物，觀察和測定藥物對機(jī)體的損害和影響程度。
表2 臨床前試驗的主要任務(wù)
臨床研究
臨床試驗通常包括四個階段：1期（安全性預(yù)測）——2期（有效性試驗）——3期（較大范圍的臨床研究）——4期（廣泛的安全性、有效性考察）。前三期處于藥物臨床研究階段，四期為藥品上市后的監(jiān)控。（各階段研發(fā)成功率見圖1）
1期臨床為首次人體試驗，摸索健康人體對藥物耐受性、劑量、藥代動力學(xué)的臨床研究。受試者用藥的劑量逐漸爬坡，直到不能耐受的藥物劑量則為最大耐受劑量，同時醫(yī)生密切記錄受試者的血藥濃度、排泄反應(yīng)和副作用等情況。
2期臨床試驗的重點(diǎn)在于初步評價藥物對適應(yīng)癥患者的有效性和安全性，通常應(yīng)用安慰劑或已上市藥品作為對照進(jìn)行評價。2期臨床試驗作為承上啟下的階段，需要解決的核心問題在于確定新藥作用于目標(biāo)患者的最大和最小有效劑量范圍，為3期臨床提供參考。作為驗證藥物是否有效的關(guān)鍵步驟，2期臨床失敗率最高，是判斷藥物能否上市的重要環(huán)節(jié)。著名的重慶啤酒乙肝**事件便是倒在了臨床二期。
3期臨床試驗在1、2期的基礎(chǔ)上，將試驗藥物、安慰劑或上市藥物用于更大范圍的病人身上，進(jìn)行擴(kuò)大的多中心臨床試驗。通過隨機(jī)、對照、雙盲實(shí)驗（RCT），驗證新藥在特定目標(biāo)人群中的有效性和安全性。由于3期臨床受試患者范圍大，更容易確定不同患者人群的劑量方案，觀察較不常見或遲發(fā)的不良反應(yīng)。
4期臨床試驗是在藥品上市后，在廣泛使用條件下觀察藥品療效和不良反應(yīng)，也可幫助企業(yè)改進(jìn)給藥劑量，發(fā)現(xiàn)新的適應(yīng)癥等。
表3 四期臨床試驗的目的、方法、入組人數(shù)等
考量研發(fā)投入與研發(fā)投入占比
除了研發(fā)的高風(fēng)險，“創(chuàng)新”的泛濫亦給投資帶來了不少難題。在國家創(chuàng)新戰(zhàn)略的驅(qū)動下，凡是制藥企業(yè)，均會將創(chuàng)新掛在嘴邊，甚至常常提及原始創(chuàng)新，表現(xiàn)為替尼爆炸，PD-1泛濫?？墒牵@其中的“水分”值得考究。
在投資中，可從兩條Golden rule判斷企業(yè)的創(chuàng)新實(shí)力，一是研發(fā)費(fèi)用/營業(yè)收入的比例超過3%，二是年研發(fā)投入超過5億元，二者缺一不可。否則研發(fā)難以為繼，或者研發(fā)出一些水平低下、專利保護(hù)期短的藥品，對企業(yè)利潤貢獻(xiàn)極其有限。更值得注意的是，創(chuàng)新很多時候不過是行業(yè)媒體不專業(yè)和不嚴(yán)肅的觀點(diǎn)，我國制藥行業(yè)尚不具備全面原始創(chuàng)新的實(shí)力和能力。
關(guān)注企業(yè)研發(fā)和營銷體系
最后，對于藥企而言，絕不是為了創(chuàng)新而創(chuàng)新，企業(yè)創(chuàng)新的核心目的在于追逐利潤。時刻銘記制藥企業(yè)家的首要身份是商人，其次才是科學(xué)家。因此，創(chuàng)新不能僅盯著研發(fā)，更應(yīng)當(dāng)從市場的角度看待產(chǎn)品。在企業(yè)短、中、長期優(yōu)勢的分析中，醫(yī)藥企業(yè)的短期優(yōu)勢看現(xiàn)有產(chǎn)品線，中期競爭優(yōu)勢取決于研發(fā)管線，長期競爭優(yōu)勢一定落在研發(fā)和營銷體系上。
2019年，在國產(chǎn)PD-1之爭中，盡管恒瑞的卡瑞利珠單抗6月才步入戰(zhàn)場，卻在半年的時間內(nèi)斬獲10億元的銷售額，與2018年底上市的信迪利單抗不分伯仲（兩者適應(yīng)癥均為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤），這與其背后強(qiáng)大的營銷體系密不可分。
在研發(fā)體系和營銷體系的構(gòu)建上，“7+2+1”的資源分配路徑是較為恰當(dāng)?shù)?。即企業(yè)將七成的資源聚焦于主營藥品的研發(fā)上，包括新適應(yīng)癥的開發(fā)、長效制劑的開發(fā)、口服劑型的開發(fā)等，進(jìn)一步提升企業(yè)的營業(yè)收入。兩成的資源用于技術(shù)相對成熟的創(chuàng)新藥品破局，如fast follow成熟靶點(diǎn)藥品，利用已有成熟的技術(shù)平臺拓寬企業(yè)護(hù)城河等；一成的資源用于核心技術(shù)的開發(fā)，如探索新靶點(diǎn)等難度較高的領(lǐng)域。這種資源的分配是一種著眼當(dāng)下并兼顧未來的做法，不但有利于企業(yè)形成良好的中期財務(wù)指標(biāo)，而且對提升未來市場競爭力大有裨益。
隨著人口老齡化和慢病發(fā)病率的提升，醫(yī)藥行業(yè)前景廣闊。但醫(yī)藥投資門檻較高，學(xué)習(xí)是一個漸進(jìn)的過程，難以一蹴而就。唯有日拱一卒，精益求精，摸索醫(yī)藥投資的奧妙。
數(shù)據(jù)來源：
1.Clinical Development Success Rates 2006-2015. BIO, Biomedtracker &Ambion.
2.MIT study finds that 14% of trials see approvals—higher than first thought.
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