鑒于硼與碳、氮（構(gòu)成生命主鏈的兩個(gè)必需原子）位于同一周期，以及硼原子中心易于從中性三角平面sp2雜交變成四面體sp3雜交等化學(xué)性質(zhì)，其在藥物設(shè)計(jì)中能發(fā)揮重要作用。

       圖1：含硼基團(tuán)，圖片來源于參考文獻(xiàn)1

       自1990年代后期以來，無論是化學(xué)合成，生物研究還是藥物研究，基于硼的小分子在文獻(xiàn)中越來越多地出現(xiàn)[1, 2]。自2003年起，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了5種含硼藥物上市銷售[3]。下面將一一詳述。

       圖2：文獻(xiàn)中與硼有關(guān)的小分子化合物數(shù)量增長情況，圖片來源參考文獻(xiàn)1

       1  Bortezomib(硼替佐米,商品名Vlecade®)

       Bortezomib最初于1995年在Myogenics合成。然后，該藥物進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的小型I期臨床試驗(yàn)。1999年10月由Millennium Pharmaceuticals進(jìn)行了進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。2003年5月經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤治療。

       圖3：Bortezomib分子結(jié)構(gòu)式

       作用機(jī)理

       在正常細(xì)胞中，蛋白酶體會(huì)參與泛素化蛋白質(zhì)的降解。但是，在癌細(xì)胞中，蛋白酶體會(huì)降解癌細(xì)胞中的促凋亡蛋白，例如p53。硼替佐米中的硼原子則通過特異性催化結(jié)合26S蛋白酶體的活性位點(diǎn)來抑制蛋白酶體活性，使得癌細(xì)胞中的促凋亡蛋白不會(huì)被降解，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和凋亡。

       藥物代謝

       皮下給藥后，血漿峰值水平為~25-50nM，并持續(xù)1-2小時(shí)。而靜脈注射后，血漿峰值水平約為500nM，但僅持續(xù)約5分鐘，之后分布到組織的藥物濃度迅速下降（分布容積約為500L）。另外，硼替佐米主要通過細(xì)胞色素P450酶3A4、2C19和1A2氧化代謝，而不會(huì)通過CYP2D6和2C9酶代謝。晚期惡性腫瘤患者服用劑量為1.45至2.00mg/m2硼替佐米后的平均消除半衰期為9至15h，并通過肝 臟代謝清除。

       關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)

       此藥物獲批是基于國際、隨機(jī)、雙盲的II期和III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。兩項(xiàng)開放性II期臨床試驗(yàn)（SUMMIT和CREST）確定了硼替佐米1.3 mg/m2在21天周期的第1, 4, 8和11天給予靜脈推注的療效，并有效延長了重度預(yù)治療的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的生命周期。III期APEX試驗(yàn)則證明硼替佐米1.3 mg/m2優(yōu)于高劑量地塞米松方案（例如中位TTP 6.2 vs 3.5個(gè)月，1年生存率80% vs 66%）[4]。

       2  Ixazomib (依沙佐米, 商品名Ninlaro®)

       Ixazomib是由日本武田公司研發(fā)的第二代蛋白酶體抑制劑，于2015年11月經(jīng)FDA批準(zhǔn)，作為首個(gè)口服藥物用于多發(fā)性骨髓瘤治療并結(jié)合其他2種療法（來那度胺和地塞米松）用于至少接受過1種既往療法的患者。在控制骨髓瘤生長和預(yù)防骨丟失方面，與硼替佐米具有相同的功效。

       圖4：Ixazomib分子式

       作用機(jī)理

       Ixazomib是一種二肽基亮氨酸硼酸，可逆地抑制20S蛋白酶體的CT-L蛋白水解（β5）位點(diǎn)。更高濃度的Ixazomib也能抑制蛋白水解性β1和β2亞基并誘導(dǎo)泛素化蛋白的積累。

       藥物代謝

       口服給藥后，達(dá)到血漿最大濃度的時(shí)間為1h，平均絕對(duì)生物利用度為58%。Ixazomib主要是通過CYP和非CYP途徑代謝，而CYP同工酶不參與其代謝。Ixazomib在高于臨床濃度時(shí)被多種CYP亞型代謝比例分別為3A4（42%），1A2（26%），2B6（16%），2C8（6%），2D6（5%），2C19（5%）和2C9（<1%）。此外，該藥物主要經(jīng)腎 臟清除，且終端半衰期為9.5天。

       關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)

       該藥物獲批主要是基于一項(xiàng)國際、隨機(jī)、雙盲的III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。該試驗(yàn)共納入722例多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)患者。受試者分別接受依沙佐米+來那度胺+地塞米松和安慰劑+來那度胺+地塞米松治療。試驗(yàn)取得了較好的療效和安全性，明顯延長了患者的無進(jìn)展生存期（Progression Free Survival，PFS）。與服用安慰劑的患者相比，服用了依沙佐米的患者的無疾病惡化期更長，分別為14.7個(gè)月和20.6個(gè)月，且不良事件發(fā)生率相比硼替佐米明顯降低[5]。

       3  Tavaborole (他伐硼羅,商品名Kerydin®)

       Tavaborole是Anacor公司首個(gè)基于硼的局部用抗真菌藥物，于2014 年 7 月 7 日經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于局部治療趾甲真菌感染。Anacor專注于基于硼元素的藥物的研發(fā)和生產(chǎn)，根據(jù)其最新的消息，Tavaborole未來也可用于手指甲感染。

       圖5：Tavaborole分子式

       作用機(jī)理

       Tavaborole通過與細(xì)胞質(zhì)亮氨酰氨?；D(zhuǎn)移RNA（tRNA）合成酶形成加合物來阻止細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，從而發(fā)揮其抗真菌活性。

       藥物代謝

       單次給藥后，Tavaborole的平均峰值濃度（Cmax）為3.54±2.26 ng/mL），平均AUClast為44.4±25.5 nghr/mL。每日給藥， 2周后，平均Cmax為5.17±3.47 ng/mL，平均AUCτ為75.8±44.5 nghr/mL。此外，Tavaborole經(jīng)局部給藥5天后顯示出抗真菌作用，半衰期為 28.5h，而且主要通過腎 臟清除代謝產(chǎn)生的硫酸鹽結(jié)合物和苯甲酸代謝物。

       關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)

       FDA 是基于兩項(xiàng)共納入1194例患者的多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)確定Tavaborole的有效性和安全性。臨床試驗(yàn)將Tavaborole與含有活性護(hù)膚品成分的局部賦形劑相對(duì)比。主要終點(diǎn)為“完全治愈”，定義為趾甲完全干凈（0% 的臨床病變），同時(shí)KOH測(cè)試及培養(yǎng)陰性確定真菌感染治愈。在兩個(gè)試驗(yàn)中，完全治愈的比例分別6.5% 和9.1%，各自使用賦形劑的對(duì)照組完全治愈的比例為0.5%和1.5%。次要終點(diǎn)為“完全或接近完全治愈”，即真菌感染治愈的同時(shí)臨床病變小于10%，或者僅有真菌感染的治愈。在這兩方面Tavaborole均表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)。Tavaborole通常具有良好的耐受性，據(jù)報(bào)道大多數(shù)不良事件為輕度且與治療無關(guān)。超過1% 的參與者發(fā)生的與治療相關(guān)的不良事件包括應(yīng)用部位剝落，應(yīng)用部位紅斑和應(yīng)用部位皮炎以及趾甲向內(nèi)生長[5, 6]。

       4  Crisaborole(克立硼羅, 商品名Eucrisa®)

       Crisaborole于2016年12月14日經(jīng)FDA批準(zhǔn)為一種輕度至中度特應(yīng)性皮炎的局部治療藥物。其結(jié)構(gòu)包含一個(gè)硼原子，該硼原子有助于皮膚滲透并與磷酸二酯酶4（PDE4）的雙金屬中心結(jié)合。此外，該藥物目前正在開發(fā)作為牛皮癬的局部治療方法。

       圖6：Crisaborole分子式

       作用機(jī)理

       Crisaborole對(duì)磷酸二酯酶4 （PDE4）的抑制作用導(dǎo)致環(huán)狀單磷酸腺苷（cAMP）含量升高。細(xì)胞內(nèi)cAMP水平的升高會(huì)抑制NF-kB通路并抑制促炎性介質(zhì)（如TNF-α和各種白介素）的釋放，從而治療特應(yīng)性皮炎和牛皮癬。

       藥物代謝

       Crisaborole與人類血漿蛋白的結(jié)合率為97% 并被代謝為5-（4-氰基苯氧基）-2-羥基芐醇（代謝產(chǎn)物1）和5-（4-氰基苯氧基）-2-羥基苯甲酸（代謝產(chǎn)物2）。腎 臟排出代謝物是Crisaborole主要的清除途徑。

       關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)

       該藥物獲批是基于一項(xiàng)多中心、開放性的長達(dá)48周的長期安全性研究的臨床試驗(yàn)結(jié)果（AD-303）。在關(guān)鍵研究和AD-303期間，65% 的患者報(bào)告了≥1級(jí)的不良事件（TEAE），其中大部分為輕度（51.2%）或中度（44.6%），和與治療無關(guān)者（93.1%）。TEAE出現(xiàn)的頻率和嚴(yán)重程度是一致的。最常見的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)（總體為10.2%）是過敏性皮炎（3.1%）、應(yīng)用部位疼痛（2.3%）和應(yīng)用部位感染（1.2%）。九例患者（1.7%）因?yàn)門EAE停止了該藥物的長期研究。試驗(yàn)結(jié)果表明使用Crisaborole軟膏48周治療特應(yīng)性皮炎患者，造成的相關(guān)不良事件發(fā)生率很低[5-7]。

       5  Vaborbactam-Meropenem (美羅培南-法硼巴坦, 商品名Vabomere®)

       Vabomere是基于環(huán)狀硼酸藥效團(tuán)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，由Vaborbactam和Meropenem組成。它已被用于不同程度的腎功能不全患者的細(xì)菌感染治療試驗(yàn)中。2017年8月， FDA批準(zhǔn)Vabomere用于治療患有復(fù)雜尿路感染（cUTI）的成年患者。

       圖7：Vabomere分子式

       作用機(jī)理

       Vabomere則是一種環(huán)狀硼酸藥效團(tuán)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可有效抑制肺炎克雷伯菌酶（KPC）以及其他Ambler A類（CTX-M，SHV，TEM）和C類（P99，MIR，F(xiàn)OX）酶（例如絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶）。對(duì)D類或B類碳青霉烯酶沒有抑制作用。另外, 與美羅培南組合使用時(shí)，Vabomere充當(dāng)非自殺性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可保護(hù)美羅培南免受絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶（如肺炎克雷伯菌酶，KPC）降解。

       藥物代謝

       在健康成人受試者中，多次輸注2g劑量Vabomere后的Cmax為55.6 mg/L，AUC為588 mg?h/L，半衰期為1.68 h。在相同給藥方案下，穩(wěn)定狀態(tài)下的Cmax為71.3 mg/L，AUC為835 mg?h/L。反復(fù)給藥后，Vabomere的Cmax和AUC暴露量不會(huì)改變，并且不會(huì)在血漿中蓄積。Vabomere的平均血清蛋白結(jié)合率約為33%。此外，該藥物主要經(jīng)腎 臟清除，其中約75至95%的劑量在24至48h內(nèi)從尿液排泄。

       關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)

       此次獲批是基于一項(xiàng)國際、隨機(jī)、雙盲的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果。該試驗(yàn)招募545人，平均年齡52.8歲，女性占66.2%，93.2%的患者完成研究。研究發(fā)現(xiàn)，美羅培南-Vaborbactam治療組98.4%的患者達(dá)到主要終點(diǎn)，哌拉西林-他佐巴坦組94.0%的患者達(dá)到主要終點(diǎn)。治療意向人群中，致病微生物根除率，美羅培南-Vaborbactamvs哌拉西林-他佐巴坦為66.7% vs 57.7%，差異為9%；致病微生物評(píng)估人群中，致病微生物根除率，美羅培南-Vaborbactamvs哌拉西林-他佐巴坦為66.3% vs 60.4%，差異為5.9%。不良事件率，美羅培南-Vaborbactamvs哌拉西林-他佐巴坦為39.0% vs 35.5%[8]。

       小結(jié)

       在藥物發(fā)現(xiàn)方面，近年來將硼摻入藥物化學(xué)研究中的趨勢(shì)正在穩(wěn)定增長。到目前為止，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了五種含硼藥物，其他幾項(xiàng)正在臨床試驗(yàn)中。含硼藥物具有多種期望的性質(zhì)，導(dǎo)致它們的使用增加，包括潛在地增強(qiáng)藥物的效力和改善其藥代動(dòng)力學(xué)特性。對(duì)含硼的藥物探索有望闡明硼摻入的優(yōu)勢(shì)，并鼓勵(lì)醫(yī)學(xué)和藥物化學(xué)家將含硼化合物視為其藥物發(fā)現(xiàn)計(jì)劃中的可能性和解決方案。
 

       相關(guān)參考文獻(xiàn)

       [1] Jessica Plescia et al. Design and discovery ofboronic acid drugs. European Journal of Medicine Chemistry.

       [2] Guilherme Felipe Santos Fernandes et al. Boron indrug design: Recent advances in the development of new therapeutic agents. European Journal of Medicine Chemistry.

       [3] DrugBank. https://www.drugbank.ca/

       [4] www. dxye.com

       [5] ClinicalTrials.gov

       [5] FDA官網(wǎng). https://www.accessdata.fda.gov/

       [6] 丁香園. http://infect.dxy.cn/article/80411

       [7] 藥渡. https://www.pharmacodia.com/

       [8] Keith S. Kaye et al. Effect of Meropenem-Vaborbactam vsPiperacillin-Tazobactam on Clinical Cure or Improvement and Microbial Eradication in Complicated Urinary Tract Infection The TANGO I RandomizedClinical Trial. JAMA.