Vortioxetine，中文名沃替西汀，2013年9月獲得FDA批準(zhǔn)用于治療成人重度抑郁癥，原研廠家為TakedaPharma和Lundbeck，上市的為其氫溴酸鹽形式，其結(jié)構(gòu)如下：
圖1 沃替西汀結(jié)構(gòu)式
CN200780022338.5為β型氫溴酸鹽的晶型，含此晶型的組合物、制劑的處方輔料配比及在治療神經(jīng)領(lǐng)域相關(guān)疾病的用途，授權(quán)公告號(hào)為CN101472906B，專利保護(hù)期至2027年。該專利在復(fù)審委分別于2018年、2019年被提起無(wú)效，第1次無(wú)效過程中專利權(quán)人對(duì)權(quán)利要求進(jìn)行修改，專利權(quán)部分有效，第2次無(wú)效決定繼續(xù)維持有效，在現(xiàn)階段晶型專利審查標(biāo)準(zhǔn)非常嚴(yán)苛的情形下，沃替西汀晶型專利歷經(jīng)2次無(wú)效依然權(quán)利穩(wěn)定。
這篇專利提供了哪些數(shù)據(jù)才符合專利性的標(biāo)準(zhǔn)，以及復(fù)審委對(duì)晶型專利性的要求如何，本文對(duì)此進(jìn)行簡(jiǎn)要分析。
沃替西汀晶型專利說明書記載了17種晶型,涉及游離堿晶型、α型、β型、γ型氫溴酸鹽晶型、氫溴酸半水合物晶型、乙酸乙酯溶劑化物與α型氫溴酸混合晶型、鹽酸鹽晶型、鹽酸鹽一水合物晶型、甲磺酸鹽晶型、富馬酸鹽晶型、馬來酸鹽晶型、酒石酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等，實(shí)施例4d記載β型氫溴酸鹽暴露于相對(duì)濕度高的環(huán)境中時(shí)，其吸收大約0.6％的水，并且其在水中的溶解度為1.2mg/mL，而實(shí)施例4f的γ型氫溴酸鹽晶型在高濕條件下吸收4.5%的水，實(shí)施例4h氫溴酸鹽半水合物在RH95%條件下吸收3.7%的水，實(shí)施例6d甲磺酸鹽在RH80%條件下吸收8%的水，溶解度＞45mg/mL，通過對(duì)比得到兼具低吸濕性和合適溶解度的β型氫溴酸鹽，并記載低吸濕性和溶解度的結(jié)合是吸引人的，特別適用于制備口服片劑。權(quán)1保護(hù)了晶體形式的化合物1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氫溴酸鹽，該化合物的XRPD如圖2所示。
圖2 來源CN101472906B
晶型專利最常見的無(wú)效理由為權(quán)利要求得不到說明書支持，推定不具備新穎性、創(chuàng)造性等。第1次無(wú)效時(shí)，請(qǐng)求人提出附圖3所示的XRPD圖譜信息構(gòu)成權(quán)1的技術(shù)特征，附圖3中的峰型特征峰有30多個(gè)，而在說明書僅記載4個(gè)主要特征峰，無(wú)法確定權(quán)1的保護(hù)范圍，未明確標(biāo)出特征峰數(shù)量和數(shù)值，說明書也未解釋說明，權(quán)利保護(hù)范圍不清楚。復(fù)審委認(rèn)為XRPD圖譜是目前表征或鑒定晶型最常用的方法之一，對(duì)于所有衍射峰強(qiáng)度和位置通常很難進(jìn)行—標(biāo)識(shí)或文字說明，通常選取特征峰表征。本專利在說明書中披露了該圖譜在6.89、9.73、13.78和14.62（° 2θ）位置上具有特征峰，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)圖譜和特征峰確認(rèn)權(quán)1的保護(hù)范圍為β型氫溴酸鹽，同時(shí)根據(jù)說明書的記載已足以將β型氫溴酸鹽與其他晶型區(qū)分開，因此權(quán)利要求保護(hù)范圍是清楚的。
請(qǐng)求人還主張專利未給出核磁共振譜圖或數(shù)據(jù)，公開不充分，復(fù)審委認(rèn)為說明書不僅記載了XRPD圖譜、特征峰數(shù)據(jù)，還記載了β型氫溴酸鹽的制備方法、給出了相應(yīng)產(chǎn)物的形態(tài)、熔點(diǎn)、吸濕度、在水中的溶解度等，本領(lǐng)域技術(shù)人員足以確定β型氫溴酸鹽，并可根據(jù)說明書方法獲得，請(qǐng)求人僅以缺乏NMR圖譜或數(shù)據(jù)為由否定權(quán)利要求公開不充分，理由不充分。
第2次無(wú)效時(shí)，請(qǐng)求人的無(wú)效理由為權(quán)利要求保護(hù)范圍不清楚，權(quán)1不具備新穎性，權(quán)1-4不具備創(chuàng)造性。
圖3 來源 CN101472906B
對(duì)于權(quán)利要求保護(hù)范圍不清楚，復(fù)審委認(rèn)為權(quán)1采用XRPD圖譜的方式限定保護(hù)的晶體，其保護(hù)范圍是清楚的，而且這一撰寫方式也成為晶型專利申請(qǐng)中一種常見寫法。
對(duì)于新穎性，請(qǐng)求人主張證據(jù)6(CN1561336A)公開了沃替西汀氫溴酸鹽及其制備，本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法確信證據(jù)6公開的固體化合物與本專利β晶型具有不同晶型結(jié)構(gòu)，權(quán)1與現(xiàn)有產(chǎn)品無(wú)法區(qū)分開，推定不具備新穎性。證據(jù)6為說明書第7頁(yè)公開本發(fā)明的酸加成鹽可為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等。復(fù)審委認(rèn)為，證據(jù)6實(shí)施例僅公開沃替西汀化合物，在眾多可能形成的鹽中提及可包括氫溴酸鹽，沒有具體公開沃替西汀氫溴酸鹽，更沒有公開該鹽的特定晶型。請(qǐng)求人主張的采用推定不具備新穎性，負(fù)有證明該專利保護(hù)的技術(shù)方案已被某一現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)公開的舉證責(zé)任，其不僅要證明現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)公開的內(nèi)容是什么，還要證明所公開的技術(shù)方案與涉案專利是相同的，請(qǐng)求人提出的證據(jù)6未公開制備沃替西汀氫溴酸鹽也未公開晶型形式，不具備推定晶體不具備新穎性的前提條件。
對(duì)于創(chuàng)造性，請(qǐng)求人主張證據(jù)6公開了沃替西汀氫溴酸鹽，而本專利權(quán)1的保護(hù)方案為沃替西汀氫溴酸鹽的晶體形式，權(quán)1要解決的技術(shù)問題是提供一種晶型，本領(lǐng)域技術(shù)人員結(jié)合證據(jù)7、證據(jù)8等常用技術(shù)手段有動(dòng)機(jī)并且有能力通過常規(guī)晶型的制備方法篩選出不同晶型，從而得到本專利要保護(hù)的晶型。專利權(quán)人主張本專利的β晶型氫溴酸鹽的低吸濕度和溶解度的結(jié)合是吸引人的，該晶型是穩(wěn)定晶型，制備片劑時(shí)具有明顯優(yōu)勢(shì)。復(fù)審委認(rèn)為考慮本專利實(shí)施例的內(nèi)容，本專利制備了沃替西汀多種晶型，并測(cè)試熔點(diǎn)、吸濕性、溶解度確定合適的鹽及晶型，本發(fā)明提供的是一種兼具低吸濕性和合適溶解性的鹽的晶型形式。請(qǐng)求人提供的證據(jù)7、證據(jù)8僅泛泛提到藥物研發(fā)過程要關(guān)注多晶型、重結(jié)晶操作，證據(jù)7和8未給出藥物化合物制備成氫溴酸鹽及特定晶型能夠達(dá)到合適穩(wěn)定性、溶解度和吸濕性的教導(dǎo)。在專利權(quán)人已對(duì)該化合物的各種鹽及晶型作了較為詳盡的研究的情況下，請(qǐng)求人提供上述證據(jù)意欲否定本專利的創(chuàng)造性并未盡到相應(yīng)的舉證責(zé)任，對(duì)于專利權(quán)人是不公平的，因此權(quán)1-4不具備創(chuàng)造性的理由不成立。
小結(jié)
晶型專利保護(hù)范圍不清楚的問題，通常可以限定XRPD圖譜來克服；
新穎性的問題，在無(wú)效時(shí)請(qǐng)求人有舉證責(zé)任，要提供證據(jù)證明現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)內(nèi)容及其與專利技術(shù)方案相同，在沒有相反證據(jù)可以說明兩者相同的情況下，推定不具備新穎性通常不被采納；
創(chuàng)造性的問題，之前很多晶型專利都因此被無(wú)效，但是從沃替西汀晶型案例來看，如果說明書記載了多種晶型，溶解度、吸濕性、穩(wěn)定性等各種性質(zhì)對(duì)比，通過多種數(shù)據(jù)對(duì)比得到一種各方面物化性質(zhì)優(yōu)良的晶型，則符合創(chuàng)造性的要求，因此也建議專利申請(qǐng)時(shí)把晶型篩選過程寫出來，多方面進(jìn)行對(duì)比，這樣在無(wú)效時(shí)才能保證權(quán)利穩(wěn)定。
參考文獻(xiàn)：
1.CN101472906B；
2.復(fù)審委第37540號(hào)無(wú)效決定；
3.復(fù)審委第43447號(hào)無(wú)效決定。
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