2020年3月26日，艾爾建公司的“青光眼引流管XEN Glaucoma Treatment System”產(chǎn)品通過了國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）上市審批 ，該產(chǎn)品在注冊(cè)中使用了臨床真實(shí)世界證據(jù)進(jìn)行人種差異評(píng)價(jià)，是國內(nèi)首個(gè)使用真實(shí)世界證據(jù)而取得上市批準(zhǔn)的醫(yī)療產(chǎn)品。說到真實(shí)世界證據(jù)，就不得不引出近年來大熱的“真實(shí)世界研究”（Real World Study, RWS）。

       一、什么是RWS?

       真實(shí)世界研究，是指針對(duì)預(yù)設(shè)的臨床問題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對(duì)象健康有關(guān)的數(shù)據(jù)（即真實(shí)世界數(shù)據(jù)，Real World Data，RWD）或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析，獲得醫(yī)療產(chǎn)品的使用情況及潛在獲益或風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)（即真實(shí)世界證據(jù)，Real World Evidence，RWE）的研究過程。換言之，RWS的目的是用來說明某種醫(yī)療產(chǎn)品對(duì)于研究對(duì)象健康的影響，評(píng)價(jià)醫(yī)療產(chǎn)品的安全性與有效性。

       肯定有人會(huì)問，在RWS出現(xiàn)之前，評(píng)價(jià)醫(yī)療產(chǎn)品的效果難道是通過虛擬世界研究嗎？其實(shí)在RWS被探討與關(guān)注之前，醫(yī)療產(chǎn)品安全性與有效性評(píng)價(jià)的傳統(tǒng)金標(biāo)準(zhǔn)是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）。RCT是基于科學(xué)設(shè)計(jì)后的對(duì)比試驗(yàn)，力求最大限度的減少其他因素對(duì)療效的影響。由于RCT所體現(xiàn)的因果關(guān)系較為確定，其結(jié)論可靠性高。

       用一句話來總結(jié)RCT與RWS的應(yīng)用區(qū)別：當(dāng)我們想知道使用某一醫(yī)療產(chǎn)品進(jìn)行干預(yù)是否有明確的治療效果時(shí)，就需要采取RCT設(shè)計(jì)；當(dāng)我們需要進(jìn)一步研究采取該干預(yù)措施在日常醫(yī)療實(shí)踐中的應(yīng)用效果和安全性時(shí)，就需要采取RWS設(shè)計(jì)。

       RWS一般在實(shí)際醫(yī)療服務(wù)環(huán)境下開展，受試者具有廣泛代表性，試驗(yàn)證據(jù)與個(gè)體患者特征相結(jié)合進(jìn)行有意義的療效受益和安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，這時(shí)試驗(yàn)所得證據(jù)是最適用于臨床實(shí)踐的。精心設(shè)計(jì)的RWS，可以用來作為對(duì)RCT研究的補(bǔ)充，去檢驗(yàn)一種已經(jīng)認(rèn)為有效的治療措施在真實(shí)醫(yī)療實(shí)踐中的有效性和安全性。在實(shí)際研究中，由于需要大的樣本量且相對(duì)較長的隨訪時(shí)期，開展RWS的成本可能是非常昂貴的。RWS最大優(yōu)勢在于它可以為日常真實(shí)臨床環(huán)境下治療措施的有效性和安全性提供證據(jù)，但其風(fēng)險(xiǎn)可能是犧牲了內(nèi)在有效性。

       隨著醫(yī)療信息化、人工智能與深度學(xué)習(xí)技術(shù)的發(fā)展，通過對(duì)臨床中取得的各類健康數(shù)據(jù)的科學(xué)分析，專業(yè)人員能夠發(fā)掘出對(duì)醫(yī)療產(chǎn)品安全性及有效性評(píng)價(jià)的研究結(jié)果。這些基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的研究，一方面將大幅提升傳統(tǒng)對(duì)照試驗(yàn)的研究速度，另一方面也可以嘗試證明傳統(tǒng)對(duì)照試驗(yàn)無法解答的問題。經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)設(shè)計(jì)，RWS有可能成為對(duì)醫(yī)療產(chǎn)品傳統(tǒng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RCT的有利補(bǔ)充。

       二、中國正在逐步形成RWS監(jiān)管體系

       RWS的方法形成之后，在較短時(shí)間之內(nèi)獲得了社會(huì)各界的重視。我們根據(jù)時(shí)間軸整理了中國在RWS領(lǐng)域重要的里程碑事件：

       1.國務(wù)院于2015年8月下發(fā)的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》、國務(wù)院辦公廳于2017年10月下發(fā)的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》均大力倡導(dǎo)藥品和醫(yī)療器械的研發(fā)創(chuàng)新。

       2.吳一龍教授領(lǐng)銜的課題組在2018年8月召開的中國腫瘤學(xué)臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)展論壇上發(fā)布《真實(shí)世界研究指南（2018年版）》，是RWS在我國第一次系統(tǒng)化亮相。該指南介紹了RWS相關(guān)概念并對(duì)RWS的流程、設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)采集、質(zhì)量控制提供了系統(tǒng)性的建議和指導(dǎo)。

       3.國家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心（CDE）于2019年5月發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見稿）》，RWS的應(yīng)用場景和對(duì)RWS的研究要求第一次進(jìn)入了官方視野。

       4.中國真實(shí)世界數(shù)據(jù)與研究聯(lián)盟（China REAL）圍繞著如何建立研究型數(shù)據(jù)庫、如何開展治療結(jié)局的評(píng)價(jià)發(fā)布了5份詳實(shí)的技術(shù)規(guī)范。(i) 技術(shù)規(guī)范1主要針對(duì)典型的既有健康醫(yī)療數(shù)據(jù)構(gòu)建研究型數(shù)據(jù)庫的技術(shù)要求展開討論，技術(shù)規(guī)范2詳細(xì)討論了構(gòu)建患者登記庫的關(guān)鍵技術(shù)要求，這兩個(gè)技術(shù)規(guī)范主要回答了“如何基于RWS，建立研究型數(shù)據(jù)庫”。(ii) 技術(shù)規(guī)范3和4主要針對(duì)利用研究型數(shù)據(jù)庫，基于觀察性設(shè)計(jì)評(píng)估治療結(jié)局（有效性和安全性）的流行病學(xué)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析問題，技術(shù)規(guī)范5主要討論實(shí)效性臨床試驗(yàn)的相關(guān)技術(shù)要求，這三個(gè)技術(shù)規(guī)范主要解決“基于RWS如何開展評(píng)價(jià)治療的有效性和安全性”。

       5.海南省辦公廳和國家藥監(jiān)局綜合司在2019年9月聯(lián)合印發(fā)“樂城先行區(qū)臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)工作實(shí)施方案”，決定在樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)試點(diǎn)對(duì)臨床急需進(jìn)口藥械的真實(shí)世界研究。

       6.2019年12月13日，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心（CMDE）就《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（“《RWS用于醫(yī)療器械指導(dǎo)原則》”）公開征求意見。

       7.2020年1月3日，NMPA發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》（“《RWS用于藥研指導(dǎo)原則》”）。

       在上述文件中，最后兩份文件較為重磅，我們通過下表列舉了國家已經(jīng)認(rèn)可或者擬認(rèn)可的RWS應(yīng)用場景：

       根據(jù)上述兩份指導(dǎo)原則，RWS可以分為干預(yù)性研究和非干預(yù)性研究兩種類型：

       (1)干預(yù)性研究又被稱為“實(shí)用臨床試驗(yàn)”（Pragmatic Clinical Trial，PCT），其會(huì)盡可能接近臨床真實(shí)世界環(huán)境，特定干預(yù)因素的設(shè)計(jì)會(huì)較為靈活，信息搜集依賴于該等臨床實(shí)驗(yàn)中的醫(yī)療實(shí)踐。開展PCT時(shí)，同樣需遵守我國就醫(yī)療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的監(jiān)管要求。

       (2)非干預(yù)性研究包括觀察性研究（回顧性或前瞻性）以及作為單組試驗(yàn)研究的外部對(duì)照類研究（歷史對(duì)照或平行對(duì)照）等，信息搜集依賴于日常的醫(yī)療實(shí)踐。對(duì)于非干預(yù)性的研究，研究過程中仍可能需要受試者的配合。

       另一方面，我國法律法規(guī)對(duì)于臨床試驗(yàn)的定義并非以干預(yù)作為判定標(biāo)準(zhǔn)，與人體相關(guān)的臨床研究均應(yīng)遵守臨床試驗(yàn)的各類監(jiān)管要求。這樣的監(jiān)管要求符合國際慣例，人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）制定的臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（Guideline for Good Clinical Practice, GCP）是對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)國際通用的重要指導(dǎo)原則，根據(jù)GCP的規(guī)定，臨床試驗(yàn)與臨床研究視為相同的概念。RWS同樣應(yīng)遵守臨床試驗(yàn)的監(jiān)管要求，下表簡要概述了RWS應(yīng)符合的監(jiān)管要點(diǎn)：

       在上述監(jiān)管要點(diǎn)中，倫理委員會(huì)的監(jiān)督是一個(gè)非常重要的環(huán)節(jié)，倫理委員會(huì)的構(gòu)成會(huì)包括醫(yī)療領(lǐng)域的專家和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)之外的獨(dú)立人士，其審核的重點(diǎn)材料包括參與臨床研究受試者的知情同意書。

       對(duì)于基于大數(shù)據(jù)展開的回顧類觀察性研究和歷史對(duì)照類研究而言，由于使用的是已經(jīng)存在的數(shù)據(jù)，取得受試者的知情同意往往存有一定難度。根據(jù)《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》（“《醫(yī)學(xué)研究倫理辦法》”）的相關(guān)內(nèi)容，(1) 利用過去用于診斷、治療的有身份標(biāo)識(shí)的樣本進(jìn)行研究的，研究者應(yīng)當(dāng)獲得受試者簽署的知情同意書；(2) 利用可識(shí)別身份信息的人體材料或者數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，已無法找到該受試者，且研究項(xiàng)目不涉及個(gè)人隱私和商業(yè)利益的，經(jīng)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)后，可以免除簽署知情同意書。鑒此，我們可以合理推斷，在對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行去標(biāo)識(shí)化處理后且在確保不會(huì)侵犯個(gè)人隱私的前提下，對(duì)于特殊的RWS研究（比如：非干預(yù)且僅適用歷史健康數(shù)據(jù)的研究），倫理委員會(huì)有一定的裁量空間，可適當(dāng)豁免讓受試人再次簽署知情同意書的這個(gè)程序。

       三、實(shí)施RWS在網(wǎng)絡(luò)信息安全保護(hù)、個(gè)人信息保護(hù)與數(shù)據(jù)保護(hù)方面的關(guān)注

       以《網(wǎng)絡(luò)安全法》為基石，目前全國多個(gè)圍繞《網(wǎng)絡(luò)安全法》的配套性法規(guī)以及關(guān)聯(lián)性法律制定工作均在緊鑼密鼓推進(jìn)中，包括《網(wǎng)絡(luò)安全等級(jí)保護(hù)條例》與《個(gè)人信息安全規(guī)范》、《數(shù)據(jù)安全法》和《個(gè)人信息保護(hù)法》均已啟動(dòng)立法進(jìn)程?！缎畔踩夹g(shù)-個(gè)人信息安全規(guī)范》在2020年3月正式亮相，該規(guī)范作為推薦性國家標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)的個(gè)人信息保護(hù)具有很強(qiáng)的示范指導(dǎo)意義。

       我國醫(yī)療健康數(shù)據(jù)的監(jiān)管規(guī)范主要包括《國家健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、安全和服務(wù)管理辦法（試行）》、《人口健康信息管理辦法（試行）》及《人類遺傳資源管理?xiàng)l例》等，這些規(guī)范性文件體現(xiàn)了如下監(jiān)管原則：(1) 采集數(shù)據(jù)并控制數(shù)據(jù)的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)及企事業(yè)單位是數(shù)據(jù)安全保護(hù)和應(yīng)用的責(zé)任單位，責(zé)任單位應(yīng)確保醫(yī)療健康數(shù)據(jù)獲得有效的網(wǎng)安保護(hù)、隱私保護(hù)并確保數(shù)據(jù)在采集時(shí)的授權(quán)范圍內(nèi)使用；(2) 不得將人口健康信息在境外的服務(wù)器中存儲(chǔ)，不得托管、租賃在境外的服務(wù)器；(3) 對(duì)于可能涉及國家秘密（如：人類遺傳資源）的數(shù)據(jù)利用，應(yīng)取得相應(yīng)主管部門的事先許可。

       根據(jù)公開新聞報(bào)道，在海南省的試點(diǎn)地區(qū)，相關(guān)主管部門已聯(lián)合專家學(xué)者和NMPA的有關(guān)審評(píng)部門制定了《海南博鰲樂成國際醫(yī)療旅游先行區(qū)臨床急需進(jìn)口醫(yī)療器械臨床使用數(shù)據(jù)收集初步方案》 ，但很遺憾該等方案并未公開，社會(huì)公眾暫不得而知其中具體細(xì)節(jié)。

       盡管如此，結(jié)合目前信安領(lǐng)域的實(shí)踐，一般而言，RWS的申辦者、研究者與相應(yīng)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、醫(yī)療健康數(shù)據(jù)的提供方首先應(yīng)就數(shù)據(jù)的授權(quán)使用簽署書面協(xié)議并確保數(shù)據(jù)使用或采集不會(huì)涉及到個(gè)人信息的泄漏及個(gè)人隱私的侵犯。但是，除此之外，關(guān)于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如何進(jìn)行數(shù)據(jù)脫敏、數(shù)據(jù)脫敏后患者是否還應(yīng)就RWS的相關(guān)內(nèi)容享有知情權(quán)、超出授權(quán)范圍的患者數(shù)據(jù)使用應(yīng)如何獲得賠償且賠償標(biāo)準(zhǔn)如何認(rèn)定、NMPA是否與衛(wèi)健委共同對(duì)數(shù)據(jù)安全進(jìn)行監(jiān)管等諸多問題，還有待于政府主管部門的細(xì)則給出進(jìn)一步的答案。

       結(jié)語：中美兩國正在展開激烈的競爭，其中醫(yī)療領(lǐng)域的創(chuàng)新活動(dòng)是該競爭的主旋律之一，此次新冠疫情更加凸顯了醫(yī)療科研創(chuàng)新領(lǐng)域的重大進(jìn)展將對(duì)社會(huì)整體安全的決定性作用。我們期待RWS助力全球醫(yī)療創(chuàng)新的進(jìn)步，更期望我國的醫(yī)療法律體系對(duì)于RWS進(jìn)行包容性監(jiān)管，以加快中國醫(yī)療創(chuàng)新的進(jìn)程。