2020年05月14日，2020年ASCO公布摘要，同樣由于受到新型冠狀病毒疫情影響，繼2020年AACR之后，今年的ASCO年會(huì)也在線上舉行。值得關(guān)注的進(jìn)展非常多，在筆者看來，TIGIT單抗tiragolumab的2期臨床數(shù)據(jù)非常受關(guān)注！
一．免疫檢查點(diǎn)開創(chuàng)了腫瘤免疫時(shí)代
2011年起，伊匹木單抗獲批上市揭開了腫瘤免疫時(shí)代序幕，藥物成為首 個(gè)獲批上市的腫瘤免疫檢查點(diǎn)藥物；
2014年起，納武利尤單抗和帕博利珠單抗獲批上市使得腫瘤治療加速進(jìn)入腫瘤免疫時(shí)代，PD-(L)1抗體成為拉動(dòng)腫瘤市場快速增長的強(qiáng)大驅(qū)動(dòng)力，此類抗體藥物給多種實(shí)體瘤治療帶來突破性進(jìn)展，改變了多種癌癥的治療方式。
但是，PD-(L)1抗體給腫瘤患者帶來的臨床獲益仍是有限的，仍需要探索創(chuàng)新療法。
https://johnsonandjohnson.gcs-web.com/static-files/45018ca0-f7ac-4296-b015-599488882bd3
二. PD-(L)1之后，誰將是下一個(gè)免疫檢查點(diǎn)，CTLA4, LAG3, TIGIT？
T細(xì)胞激活除APC遞交抗原信息外，仍有一個(gè)重要的第二信號(hào)，即co-inhibitory 和 co-stimulatory分子。正常生理狀態(tài)下，co-inhibitory 和 co-stimulatory分子雙向調(diào)節(jié)免疫平衡，腫瘤環(huán)境中，人體處于免疫抑制狀態(tài)，腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。因此，通過調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)通路，能夠解除免疫抑制狀態(tài)，值得關(guān)注的是：1. co-inhibitory類免疫檢查點(diǎn)的阻斷單抗；2. 以及靶向co-stimulatory的激動(dòng)型抗體，這已經(jīng)是腫瘤免疫開發(fā)的兩個(gè)重要方向。目前，最為成功的免疫檢查點(diǎn)類藥物定屬co-inhibitory中的PD-(L)1類。
https://doi.org/10.1186/s13045-018-0582-8
免疫檢查點(diǎn)中，除PD-(L)1外，共刺激因子仍有不少寶可以挖掘，例如LAG3, CTLA4, OX40, PVRIG, TIGIT, TIM3, ICOS, BTLA, 4-1BB等，目前，公布概念性驗(yàn)證數(shù)據(jù)的主要有CTLA4, LAG3，OX40，TIGIT。其中，TIGIT是首次在2020年ASCO公布概念驗(yàn)證臨床數(shù)據(jù)，這是本屆 ASCO值得關(guān)注的重磅進(jìn)展之一！
三．2020年AACR：新一代免疫檢查點(diǎn)藥物OX40激動(dòng)抗體GSK3174998開發(fā)艱難
相比阻斷型抗體，激動(dòng)型抗體的早期開發(fā)更為困難，臨床安全性評(píng)估更為復(fù)雜，因此激動(dòng)型抗體的成功相比要艱難得多！
GSK3174998的ENGAGE-1臨床數(shù)據(jù)分享 (AACR摘要編號(hào)CT150)
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10649
GSK3174998單一療法早期應(yīng)答率仍不高，藥物聯(lián)合帕博利珠單抗2 CR, 7 PR, 9 SD，臨床獲益差強(qiáng)人意。
OX40激動(dòng)抗體目前進(jìn)展均不樂觀，tavolimab，PF-04518600的早期應(yīng)答率不到5%，這里面的原因比較復(fù)雜，這里無法展開，筆者將在另外的文章種闡述。但是需要指出的是，OX40的研究遠(yuǎn)不如CTLA4/PD-(L)1清晰，未來基礎(chǔ)理論的進(jìn)展是這類抗體是否會(huì)有突破的根本。
同時(shí)，此次AACR會(huì)議也公布了CTLA4/OX40雙特異性抗體ATOR-1015的first-in-human臨床數(shù)據(jù)，安全性、耐受性良好，敬請(qǐng)參考摘要CT145，這里不再提及。
四．2020年ASCO值得關(guān)注的進(jìn)展之一：TIGIT單抗羅氏tiragolumab的2期臨床數(shù)據(jù)公布
2020年05月14日，筆者查詢了tiragolumab發(fā)布在2020年ASCO的摘要，摘要編號(hào)9503，羅氏公布了備受期待的CITYSCAPE (GO40290, NCT03563716) 關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)，tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗相比阿替利珠單抗單藥能夠繼續(xù)顯著提高PD-L1+ (TPS ≥ 1% by 22C3 IHC pharmDx Dako assay) 局部晚期轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌患者總體響應(yīng)，tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗 vs. 阿替利珠單抗延長mPFS，5.4 vs. 3.6月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低43%?。。?/p>
https://meetinglibrary.asco.org/record/184799/abstract
CITYSCAPE：tiragolumab可助力阿替利珠單抗臨床獲益
https://meetinglibrary.asco.org/record/184799/abstract
至此，TIGIT概念性驗(yàn)證成功，tiragolumab無疑成為另一個(gè)備受關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)之一，尤其是，TIGIT單抗tiragolumab，基于良好優(yōu)異的2期臨床數(shù)據(jù)，羅氏于2020年2月份和3月份先后快速啟動(dòng)了兩項(xiàng)3期臨床 (NCT04256421, NCT04294810)，適應(yīng)癥小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。
tiragolumab抗體clinical trials登記信息
TIGIT 屬于I型跨膜蛋白，該靶點(diǎn)抑制T細(xì)胞/NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫激活，屬于免疫檢查點(diǎn)。目前，此類抗體多處于臨床早期，可評(píng)估的臨床數(shù)據(jù)不多，在開展的臨床中多為聯(lián)合PD-(L)1單抗，羅氏全人源TIGIT單克隆抗體tiragolumab進(jìn)度，tiragolumab為全球首 個(gè)推向3期臨床的TIGIT抗體 ，毫無疑問，SKYSCRAPER-01/02的臨床試驗(yàn)進(jìn)展將決定tiragolumab能否順利獲批上市。
TIGIT單抗國內(nèi)同樣有企業(yè)在跟進(jìn)，比如百濟(jì)神州、信達(dá)生物，關(guān)于TIGIT靶點(diǎn)的更多介紹，敬請(qǐng)查看《國內(nèi)TIGIT單抗：百濟(jì)神州BGB-A1217即將啟動(dòng)I期臨床》
至此，PD-(L)1之后值得關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)中，百時(shí)美施貴寶引領(lǐng)CTLA4抗體研發(fā)，同樣在致力于開發(fā)新一代CTLA4抗體，詳見《雙腫瘤免疫療法：Opdivo + Yervoy收獲第4個(gè)適應(yīng)癥肝細(xì)胞癌二線療法》; 百時(shí)美施貴寶引領(lǐng)LAG3單抗開發(fā), 但是并沒有驚喜的臨床數(shù)據(jù)；羅氏引領(lǐng)TIGIT單抗開發(fā)，tiragolumab是全球首 個(gè)推進(jìn)3期的first-in-class 藥物，tiragolumab無疑是此屆ASCO的驚喜之一！
附：
1. 2020年ASCO線上摘要查詢方式
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作者簽名：我們的征途是星辰與大海。
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