據(jù)外媒報道，美國FDA已于上周五（15日）批準(zhǔn)阿斯利康/默沙東的Lynparza（olaparib，奧拉帕利）用于治療攜帶或疑似攜帶種系或體細(xì)胞同源重組修復(fù)（HRR）基因突變、此前已經(jīng)接受過標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物恩雜魯胺（enzalutamide，Xtandi）或醋酸阿比特龍（abiraterone acetate， Zytiga）治療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的成年患者。
HRR基因在正常細(xì)胞內(nèi)可以準(zhǔn)確修復(fù)受損的DNA，HRR缺陷意味著DNA損傷無法修復(fù)。而在癌細(xì)胞中，HRR通路突變則會導(dǎo)致細(xì)胞異常生長加速癌癥。在mCRPC患者中，約20-30%攜帶HRR基因突變。
此次批準(zhǔn)基于3期臨床PROfound的積極結(jié)果。這是一項前瞻性、多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的3期試驗，評估奧拉帕利與恩雜魯胺或醋酸阿比特龍相比在已接受新的激素類藥物抗癌治療后進(jìn)展的mCRPC患者中的療效和安全性，同時量化奧拉帕利對mCRPC涉及HRR通路的15個基因突變（包括BRCA1/2、ATM和CDK12）的療效。
結(jié)果表明，與醋酸阿比特龍或恩雜魯胺相比，奧拉帕利將攜帶BRCA1/2或ATM突變型mCRPC患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低66％（HR，0.34; 95％CI，0.25-0.47；P<0.0001）。且與任何一種抗雄激素藥物相比，奧拉帕利將攜帶BRCA1/2、ATM、CDK12或其他11種HRR突變基因的所有入組HRR突變mCRPC患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了51％（HR，0.49；95％CI，0.38-0.63；P<0.0001）。
同時，奧拉帕利還使BRCA1/2或ATM突變型mCRPC患者的總生存期（OS）在統(tǒng)計學(xué)上有顯著提高。在該人群中，奧拉帕利治療組患者的中位OS為19.1個月，恩雜魯胺或醋酸阿比特龍治療組為14.7個月（HR，0.69；95％CI，0.50-0.97；P=0.0175）。
安全性方面，奧拉帕利的耐受性與先前研究一致。最常見的不良事件（AEs）≥20％，包括貧血（47％）、惡心（41％）、疲勞/乏力（41％）等。接受奧拉帕利治療的患者中，有18％因不良事件而中止治療。
奧拉帕利是一種首創(chuàng)的、口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑，可利用腫瘤DNA損傷修復(fù)（DDR）通路的缺陷殺死癌細(xì)胞，同時HRR缺陷也是PARP抑制劑的有效靶點。PARP抑制劑通過捕獲與DNA單鏈斷裂相結(jié)合的PARP阻斷DDR機(jī)制，導(dǎo)致復(fù)制叉停滯、崩潰并產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂，使癌細(xì)胞死亡。
就在本月初，美國FDA剛剛批準(zhǔn)奧拉帕利聯(lián)合貝伐單抗（bevacizumab）一線維持治療同源重組缺陷（HRD）陽性晚期卵巢癌成人患者的新適應(yīng)癥。彼時Lynparza已獲批6個治療適應(yīng)癥，其中4個涉及卵巢癌、1個乳腺癌、1個胰 腺癌，此次再添前列腺癌。
雖然在研究中顯示，奧拉帕利比恩雜魯胺或醋酸阿比特龍對mCRPC患者疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險的降低比例超過50%。但是阿斯利康及合作伙伴默沙東似乎對此非常低調(diào)，并未公開宣布該適應(yīng)癥獲批消息，只是更新了Lynparza的藥品說明書。
同日（5月15日），Clovis Oncology公司的PARP抑制劑Rubraca（rucaparib，蘆卡帕利）獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于攜帶生殖系和/或體細(xì)胞有害BRCA基因突變、接受過雄激素受體（AR）導(dǎo)向治療和紫杉烷化療的mCRPC成人患者。即使獲批的消息率先傳出，但Rubraca似乎并沒有興奮的時間，因為Lynparza隨之獲批將帶來正面的壓力。
Leerink Partners分析師Andrew Berens給出分析認(rèn)為：“與Rubraca的單臂研究成功結(jié)果相比，奧拉帕利強(qiáng)大的隨機(jī)研究數(shù)據(jù)以及與護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)相比更好的療效，特別是在總體生存方面優(yōu)勢，都證明Lynparza蘊(yùn)藏著巨大的商業(yè)優(yōu)勢。”
參考來源：
AstraZeneca and Merck's Lynparza pressures Clovis' Rubraca with prostate cancer OK
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