5月20日，CDE發(fā)布《托珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，對托珠單抗注射液生物類似藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計、終點(diǎn)選擇和等效性界值提出建議。

       托珠單抗注射液（Tocilizumab）由羅氏公司研發(fā)，采用哺乳動物細(xì)胞（CHO）表達(dá)的抗人白介素6受體單克隆抗體制劑，通過阻斷白介素6與可溶性及膜結(jié)合的白介素6受體結(jié)合，抑制白介素6的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而減少病理性炎癥反應(yīng)。商品名為：雅美羅®/Actemra®。

       托珠單抗自2009年2月起陸續(xù)在歐盟、美國、日本等多個國家和地區(qū)獲準(zhǔn)上市，獲批的適應(yīng)癥包括：成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA），多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（pJIA）、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（sJIA）、巨細(xì)胞動脈炎（GCA）和細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）等。目前，托珠單抗在我國獲批的適應(yīng)癥包括RA和sJIA。

       托珠單抗注射液原研產(chǎn)品序列專利已到期，國內(nèi)外尚無托珠單抗生物類似物獲批上市，眾多制藥企業(yè)紛紛加入其生物類似藥的研發(fā)過程中，據(jù)不完全統(tǒng)計，目前國內(nèi)有5家制藥企業(yè)在開展相關(guān)臨床試驗(yàn)：

       現(xiàn)階段需明確和統(tǒng)一國內(nèi)托珠單抗生物類似藥臨床試驗(yàn)要求，以便更好地推動該品種生物類似藥的研發(fā)。

       附：托珠單抗注射液生物類似藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見稿）

       一、前言

       托珠單抗注射液（Tocilizumab）由羅氏公司研發(fā)，采用哺乳動物細(xì)胞（CHO）表達(dá)的抗人白介素6受體單克隆抗體制劑，商品名為：雅美羅®/Actemra®。通過阻斷白介素6與可溶性及膜結(jié)合的白介素6受體結(jié)合，抑制白介素6的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而減少病理性炎癥反應(yīng)。托珠單抗自2009年2月起陸續(xù)在歐盟、美國、日本等多個國家和地區(qū)獲準(zhǔn)上市，獲批的適應(yīng)癥包括：成人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA），多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（pJIA）、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（sJIA）、巨細(xì)胞動脈炎（GCA）和細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）等。目前，托珠單抗在我國獲批的適應(yīng)癥包括RA和sJIA[1]。

       托珠單抗注射液原研產(chǎn)品序列專利已到期[2]，國內(nèi)外眾多制藥企業(yè)紛紛加入其生物類似藥的研發(fā)過程中。為了更好地推動生物類似藥的開發(fā)，在原國家食品藥品監(jiān)督管理總局已發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[3]基礎(chǔ)上，我們結(jié)合該品種的特點(diǎn)及研發(fā)企業(yè)相關(guān)問題的溝通交流情況，討論形成了托珠單抗生物類似藥臨床試驗(yàn)研究設(shè)計要點(diǎn)，以期為業(yè)界提供參考。

       二、托珠單抗生物類似藥臨床研究總體要求

       原則上，藥代動力學(xué)比對試驗(yàn)需要進(jìn)行1項(xiàng)健康受試者單次給藥藥代動力學(xué)生物等效性研究，驗(yàn)證候選藥與原研藥PK特征的相似性。臨床比對研究建議選擇原研進(jìn)口獲批RA適應(yīng)癥人群，與原研藥進(jìn)行1項(xiàng)“頭對頭”比較的臨床等效性研究以支持其按生物類似藥注冊上市。

       三、臨床研究設(shè)計考慮要點(diǎn)

       生物類似藥臨床比對研究設(shè)計應(yīng)當(dāng)以證明候選藥與原研藥的相似性為目的，進(jìn)行科學(xué)合理的研究設(shè)計。

       （一）健康受試者藥代動力學(xué)比對研究

       試驗(yàn)設(shè)計：參照一般生物等效性研究的設(shè)計，結(jié)合托珠單抗生物類似藥半衰期較長（穩(wěn)態(tài)濃度下，每四周給藥一次，4mg/kg時為11天， 8 mg/kg時為13天），具有免疫原性等特點(diǎn)，建議采用隨機(jī)、雙盲、平行對照、單次給藥的試驗(yàn)設(shè)計。

       研究人群：健康志愿者是較為理想的均質(zhì)性受試人群，能更好的反映出候選藥與原研藥之間的PK差異。PK比對研究的主要目是考察相似性，通?？梢詢H選擇健康男性受試者。注意平行組間均衡性。

       劑量及給藥途徑：原研藥的臨床研究結(jié)果顯示，4mg/kg的消除方式是非線性清除與線性清除混合，而8mg/kg則是線性消除為主，非線性消除的情況下個體間的變異因素更多，但從保護(hù)受試者的角度和比較兩種制劑間的PK相似性，建議PK比對研究劑量為4mg/kg。給藥途徑與原研藥一致。靜脈給藥時應(yīng)注意控制輸注速度，給藥時長應(yīng)盡量一致。

       終點(diǎn)指標(biāo)與界值：原研藥在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者的t1/2呈濃度依賴性。生物類似藥的PK比對研究采用等效性設(shè)計，選擇AUC0-t還是AUC0-∞作為終點(diǎn)，尚存爭議。我們認(rèn)為AUC0-t是通過實(shí)際測量值計算獲得的，推薦AUC0-t和Cmax作為主要研究終點(diǎn)指標(biāo)。AUC0-∞作為重要的次要研究終點(diǎn)進(jìn)行比較分析。等效性界值根據(jù)常規(guī)建議設(shè)定為80%-125%。建議根據(jù)參照藥的藥代動力學(xué)特性和藥代動力學(xué)研究一般原則合理設(shè)置取血點(diǎn)，以便充分表征候選藥與參照藥的PK相似性[6]。

       樣本量：試驗(yàn)前需充分估計所需的樣本量，通常α取雙側(cè) 0.1（雙單側(cè)0.05），檢驗(yàn)效能為80%。樣本量估算時應(yīng)充分考慮個體變異和評價指標(biāo)的制劑間差異等。

       （二）患者臨床有效性比對研究

       試驗(yàn)設(shè)計：患者臨床有效性比對研究目的是證明類似藥與參照藥臨床療效相似，應(yīng)以參照藥為對照，進(jìn)行隨機(jī)、平行對照的等效性設(shè)計。

       研究人群：相關(guān)指導(dǎo)原則均建議選擇最敏感的患者群體和臨床終點(diǎn)，以便于能敏感地檢測生物類似藥和參照藥在臨床療效是否一致。原研藥首個獲批適應(yīng)癥為RA，且在該適應(yīng)癥人群中可供參考的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)更為充分。建議臨床比對研究受試者選擇對甲氨蝶呤反應(yīng)不佳的RA患者。

       給藥方案/劑量：原研藥在不同適應(yīng)癥中推薦劑量大致相同，但不同國家或地區(qū)的起始劑量存在差異（美國為4mg/kg，歐盟和中國為8mg/kg），因此建議臨床比對研究給藥劑量應(yīng)與參照藥國內(nèi)批準(zhǔn)的給藥方案一致，允許根據(jù)說明書進(jìn)行必要的劑量調(diào)整。

       研究終點(diǎn)：達(dá)到ACR20的受試者所占百分比是RA適應(yīng)癥的常用療效指標(biāo)，能客觀地反應(yīng)療效，且易于檢測評價，已用于英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗等多個生物類似藥的臨床比對研究，建議托珠單抗生物類似藥的臨床比對研究也以第24周達(dá)到ACR20的受試者比例作為主要的療效相似性評價指標(biāo)。

       等效性界值：目前國際上學(xué)術(shù)界計算設(shè)定界值時對使用候選藥組與參照藥組研究終點(diǎn)的差值（Risk Difference，RD）或者比值（Risk Ratio，RR）仍存在爭議。RR與RD在大部分情況下也是相當(dāng)?shù)?。根?jù)原研藥LITHE、OPTION和TOWARD等3項(xiàng)臨床研究薈萃分析結(jié)果，并結(jié)合其他同品種生物類似藥臨床研究，建議按 RD的95%置信區(qū)間等效性界值設(shè)定為±13.7%[5-7]。

       （三）其他需要關(guān)注的問題

       1. 安全性和免疫原性研究

       免疫原性研究應(yīng)貫穿在生物大分子藥物整個研發(fā)過程中。免疫原性主要通過檢測抗藥抗體（anti-drugs antibodies, ADA）和中和抗體（neutralization antibody , Nab）的發(fā)生率來評價。

       原研藥的臨床研究結(jié)果顯示，在6個月的對照臨床試驗(yàn)中，共2876名患者接受了抗托珠單抗抗體的檢測。有46名患者（1.6%）抗托珠單抗抗體陽性，30名（1.1%）患者產(chǎn)生了中和抗體。免疫原性試驗(yàn)結(jié)果與檢測方法的敏感性，特異性及藥物耐受性高度相關(guān)，并且可能受以下幾種因素的影響：血樣的處理、取樣的時間、合并用藥以及合并的疾病等。通常，臨床免疫原性考察研究（包括ADA和Nab）與臨床有效性比對研究在同一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行。建議所有受試者均應(yīng)進(jìn)行免疫原性的考察，采樣時間點(diǎn)設(shè)置應(yīng)至少包括首次給藥前，第4周或/和第12周，及末次給藥后一個月，進(jìn)而證實(shí)候選藥在抗體陽性率、抗體滴度、抗體出現(xiàn)時間和中和抗體發(fā)生率等方面不高于原研藥。同時，所涉及研究應(yīng)證明生物類似藥與原研藥在免疫原性方面應(yīng)不具有臨床意義的差別。

       2. 患者藥代動力學(xué)研究

       患者多次給藥PK比對研究可以間接反映托珠單抗藥物劑量依賴和時間依賴性相關(guān)的免疫原性，以及酶介導(dǎo)、靶介導(dǎo)、FcRn介導(dǎo)等相關(guān)的藥物清除。建議在臨床有效性比對研究同時考察多次給藥的PK特征，以期為托珠單抗生物類似藥的相似性評價提供支持。

       四、小結(jié)

       托珠單抗生物類似藥臨床相似性研究應(yīng)遵循生物類似藥臨床相似性評價的一般要求，結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，有針對性的進(jìn)行臨床比對研究設(shè)計，從而支持候選藥按生物類似藥獲批上市。本文中所述觀點(diǎn)僅代表當(dāng)前審評認(rèn)識，誠摯期盼業(yè)界提出寶貴意見和建議，以便后續(xù)完善。也期望隨著生物類似藥的研究不斷深入，對生物類似藥臨床研發(fā)的認(rèn)知更加清晰。

       五、參考文獻(xiàn)

       [1]國家藥品監(jiān)督管理局.托珠單抗注射液說明書.http://www.cde.org.cn/spxxgs.do?method=show&acceptidCode=02da8778b7dcf47f6185a686632b2354.

       [2]Mullard A. Can next-generation antibodies offset biosimilar competition? Nat Rev Drug Discov. 2012 Jun 1;11(6):426-8.

       [3]國家藥品監(jiān)督管理局.生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）.http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300003.html.

       [4]國家藥品監(jiān)督管理局.以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則.http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2042.

       [5]Kremer J M , Blanco R , Brzosko M , et al. Tocilizumab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with inadequate responses to methotrexate: Results from the double‐blind treatment phase of a randomized placebo‐controlled trial of tocilizumab safety and prevention of structural joint damage at one year[J]. Arthritis & Rheumatism, 2011, 63(3):609-621.

       [6]Smolen J S , Beaulieu A , Rubbert-Roth A , et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial[J]. lancet, 2008, 371(9617):987-997.

       [7]Genovese M C , Mckay J D , Nasonov E L , et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: The tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study[J]. Arthritis and rheumatism, 2008, 58(10):2968-2980.