近日，Seattle Genetics公司宣布，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其口服酪氨酸激酶抑制劑Tucatinib（Tukysa）與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合，用于治療晚期不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成年患者，包括先前已經(jīng)接受過至少一次抗HER2療法的腦轉(zhuǎn)移患者。雖然目前全球疫情不容樂觀，但FDA與新加坡衛(wèi)生科學(xué)局（HSA）和瑞士藥檢局（SMC，瑞士）合作等機(jī)構(gòu)通力合作，快速推進(jìn)對審查，使得Tucatinib+曲妥珠單抗+卡培他濱的聯(lián)合用藥早于FDA目標(biāo)日期4個(gè)月上市。
2018年2月，Seattle Genetics公司以每股10美元總共約6.14億美元的價(jià)格收購Cascadian Therapeutics公司，將包括該公司最具潛力的在研口服小分子HER2抑制劑Tucatinib在內(nèi)的研發(fā)管線悉數(shù)收入囊中。早在2017年6月，Tucatinib便獲得了FDA認(rèn)定成為治療具有腦轉(zhuǎn)移乳腺癌的孤兒藥。
Tucatinib具有良好的血腦屏障透過性。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，HER2陽性乳腺癌約占乳腺癌的20%，超過25%的轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。但遺憾的是，HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床治療需求一直未能滿足。此次Tucatinib的獲批上市為這部分患者提供了更多可供選擇的靶向治療方案，對HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療具有重要的意義。
這次獲批主要是基于隨機(jī)雙盲安慰劑對照的全球關(guān)鍵性研究HER2CLIMB。該研究共招募了612例HER2陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，既往曾接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1治療。其中48%患者有腦轉(zhuǎn)移。2:1隨機(jī)分入Tucatinib+曲妥珠單抗+卡培他濱和安慰劑+曲妥珠單抗+卡培他濱組，主要研究終點(diǎn)是總?cè)巳旱臒o進(jìn)展生存（PFS），次要終點(diǎn)包括總?cè)巳旱目偵妫∣S）、腦轉(zhuǎn)移患者的PFS和基線有可測量病灶患者的客觀緩解率（ORR）。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果充分表明，Tucatinib+曲妥珠單抗+卡培他濱治對晚期HER2陽性乳腺癌具有良好的治療作用，可明顯改善患者的PFS和OS，尤其重要的是對腦轉(zhuǎn)移也顯示了很好的療效。而且由于其選擇性的抑制HER2，副作用相對更小，患者可良好耐受，與曲妥珠單抗和T-DM1均可聯(lián)合應(yīng)用，**并無顯著增加。
腹瀉是Tucatinib常見副作用，但由于Tucatinib更多選擇性的作用于HER2，較少作用于EGFR和HER1，因此Tucatinib的腹瀉發(fā)生率明顯少于其他HER2抑制劑，如奈拉帕尼和拉帕替尼。
SVB Leerink分析師Andrew Berens預(yù)計(jì)，到2030年，Tukysa的峰值銷售額將達(dá)到12億美元。
Tucatinib合成路線
WO2013142875
圖1 Tucatinib原研合成路線
原研合成路線如圖1所示，該路線由Array BioPharma Inc.開發(fā)，能夠以毫克規(guī)模制備tucatinib (1)。該路線以2-氨基-5-硝基芐腈（2）作為起始物料，與DMF-DMA在100oC高溫下反應(yīng)生成亞胺中間體3，分離產(chǎn)率為87％。而后，以Pd/C作為催化劑，H2氫化還原硝基，反應(yīng)時(shí)間10小時(shí)，能夠以90%的收率得到苯胺化合物4。中間體4在-10°C與2-氨基-2-甲基-1-丙醇和N,N'-硫羰基二咪唑(TCDI)反應(yīng)16小時(shí)，粗產(chǎn)品通過柱色譜法純化，以34％的產(chǎn)率獲得了硫脲化合物5。而后，以醋酸為溶劑，經(jīng)Dimroth重排反應(yīng)構(gòu)建喹唑啉中間體7，分離產(chǎn)率60％。最后，中間體7的硫脲側(cè)鏈在室溫條件下環(huán)化成噁唑啉環(huán)，粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜法純化后得到毫克級目標(biāo)產(chǎn)物tucatinib (1)，收率未報(bào)道。
該路線涉及多步高溫反應(yīng)，且純化過程基本靠柱色譜層析完成，僅適用于實(shí)驗(yàn)室內(nèi)毫克級制備以提供藥學(xué)研究所需API，原研公司并未進(jìn)一步披露可實(shí)現(xiàn)大規(guī)模制備的合成工藝路線。
CN109942576A
國內(nèi)專利CN109942576A報(bào)道了tucatinib以及中間體6，15，17合成路線。
中間體6的制備
圖2 中間體6的合成路線
首先，以2-甲基-4-硝基苯酚(8)與4-氯-2-硝基吡啶式(9)為起始物料，以DIPEA為堿，高溫條件下反應(yīng)48h，制備得到中間體10，分離收率64%。而后，在乙醇溶劑中，10與DMF-DMA在75℃下反應(yīng)得到甲脒中間11，反應(yīng)完成不經(jīng)后處理，兩步疊縮，直接加入鹽酸羥胺在50℃條件下反應(yīng)，反應(yīng)過程中有固體析出，經(jīng)過濾得到固體粉末狀羥胺中間體12，兩步收率81%。接下來，中間體12與三氟乙酸酐反應(yīng)，環(huán)化得到三唑并吡啶中間體13，中間體13在甲醇中重結(jié)晶純化，分離收率68%。最后，以Pd/C作為催化劑，在THF中40℃反應(yīng)15h，H2還原氫化13。反應(yīng)完成后，過濾得到濾液，減壓蒸餾除去溶劑后，在甲醇與水的混合溶劑中重結(jié)晶，得到類白色固體6，分離收率93%，純度99.1%。
根據(jù)報(bào)道，該工藝路線可以實(shí)現(xiàn)制備100g規(guī)模的中間體6。但是，該路線第一步合成中間體10的反應(yīng)溫度太高，條件苛刻，且收率只有64%。因此還有進(jìn)一步優(yōu)化的空間。
中間體15的制備
圖3 中間體15的合成路線
甲脒中間體3與中間體6在乙酸溶劑中經(jīng)Dimroth重排反應(yīng)構(gòu)建喹唑啉中間體14。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾除去溶劑，并加入水，析出固體產(chǎn)物，分離收率83%。HPLC檢測得到產(chǎn)物純度為99.47%。而后，以Pd/C作為催化劑，在H2氛圍下還原硝基，得到中間體15，分離收率為92%，HPLC純度為99.90%。
中間體17的制備
圖4 中間體17與API的合成
首先，以2-氨基-2-甲基-1-丙醇和TCDI在二氯甲烷溶液中環(huán)化，室溫反應(yīng)17h，以83％分離收率得到中間體4,4-二甲基惡唑烷-2-硫酮(16)。然后，中間體16與三氟甲磺酸甲酯反應(yīng)，以81％的分離產(chǎn)率得到化合物17。中間體16相對穩(wěn)定，可以在4°C下保存幾周。而中間體17的穩(wěn)定性較差，室溫下保存一周后分解，在-18°C的氬氣氛圍下保存兩周而不會變質(zhì)，因此在生產(chǎn)后最好立即用于下一步。
最后，中間體17與中間體15在125℃下，以碳酸銫為堿，反應(yīng)20小時(shí)得到tucatinib。得到的粗產(chǎn)品在乙酸乙酯與正庚烷的混合溶劑中重結(jié)晶，最終分離收率為76%，HPLC純度為99.9%。該API的制備步驟中會產(chǎn)生具有異味的甲硫醇，需要額外注意廢氣的收集步驟。
該合成路線最終能夠?qū)崿F(xiàn)克級API的制備。由于路線中涉及到多個(gè)高溫反應(yīng)和一些有毒副產(chǎn)物的生成，因此該路線還有繼續(xù)改進(jìn)的空間。
參考文獻(xiàn)
1. WO2013142875
2. CN109942576A
3. Synthesis 2019; 51(13): 2660-2664.
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