近日，Clovis Oncology公司的Rubraca（rucaparib，魯卡帕利）被FDA批準(zhǔn)用于治療既往接受過(guò)雄激素受體靶向治療和化療、攜帶有害BRCA基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者，成為首個(gè)獲批用于治療前列腺癌的PARP抑制劑。緊跟著阿斯利康/默沙東的Lynparza（olaparib，奧拉帕利）也被FDA批準(zhǔn)用于治療攜帶同源重組修復(fù)（HRR）基因突變的mCRPC患者。
去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）是指經(jīng)過(guò)初次持續(xù)雄激素剝奪治療（ADT）后疾病依然進(jìn)展的前列腺癌，根據(jù)有無(wú)常規(guī)影像學(xué)可檢測(cè)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，分為非轉(zhuǎn)移性 CRPC（nmCRPC）和轉(zhuǎn)移性 CRPC（mCRPC）。目前mCRPC 治療藥物包括放化療藥物（如Xofigo（鐳 -223 二氯化合物）、多西他賽、卡巴他賽和鉑類(lèi)化療藥）、雄激素受體抑制劑（如比卡魯胺、氟他胺、恩雜魯胺）、阿比特龍、Sipuleucel-T等。
而此次魯卡帕利和奧拉帕利先后獲批前列腺癌，意味著PARP抑制劑正式進(jìn)軍前列腺癌領(lǐng)域。PARP即聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶，激活后可參與DNA修復(fù)過(guò)程。此外，正常細(xì)胞還有另外一個(gè)修理工--BRCA 基因產(chǎn)生的蛋白。只有當(dāng)這兩種基因/蛋白同時(shí)發(fā)生變化時(shí)才會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而這兩種基因/蛋白中若只有一種異常則不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。PARP抑制劑即使利用上述"合成致死"機(jī)理發(fā)揮抗癌作用。
截止目前，全球共有4款PARP抑制劑獲批上市，分別是阿斯利康的Lynparza（利普卓，通用名：olaparib，奧拉帕利）、默沙東/Tesaro的Zejula（則樂(lè)，通用名：niraparib，尼拉帕利）、Clovis公司Rubraca（rucaparib，魯卡帕利）、輝瑞的Talzenna（talazoparib，他拉唑帕利）。
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通用名 |
商品名 |
企業(yè) |
FDA最早批準(zhǔn)時(shí)間 |
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Olaparib |
Lynparza |
阿斯利康 |
2014.12 |
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Rucaparib |
Rubraca |
Clovis |
2016.12 |
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Niraparib |
Zejula |
默沙東/Tesaro |
2017.03 |
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Talazoparib |
Talzenna |
輝瑞 |
2018.01 |
奧拉帕利獲批上市早，批準(zhǔn)的適應(yīng)癥多，包括卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、乳腺癌、胰 腺癌和前列腺癌。魯卡帕利是第二款獲批的PARP抑制劑，適應(yīng)癥包括卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌和前列腺癌。尼拉帕利是第三款獲批的PARP抑制劑，適應(yīng)癥為卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌，且是首個(gè)不需要BRCA突變檢測(cè)的PARP抑制劑。而他拉唑帕利獲批最晚，適應(yīng)癥僅有乳腺癌。
值得一提的是，奧拉帕利在BRCA 突變卵巢癌中的治療地位不斷提升，從最初的的三線(xiàn)或三線(xiàn)以上療法到現(xiàn)在的一線(xiàn)維持治療，而且還被批準(zhǔn)用于治療胰 腺癌、三陰性乳腺癌等難治性腫瘤。此外，PARR抑制劑在卵巢癌適應(yīng)癥上也進(jìn)一步拓展，不在局限于BRCA突變，2017年尼拉帕利被 FDA 批準(zhǔn)用于所有鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者維持治療的 PARP 抑制劑，而無(wú)需考慮 BRCA 突變狀態(tài)，同年奧拉帕利被批準(zhǔn)作為無(wú) BRCA 突變卵巢癌患者的二線(xiàn)維持治療。
除了上述獲批的適應(yīng)癥，據(jù)insight數(shù)據(jù)庫(kù)，PARP 抑制劑針對(duì)小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌和上皮細(xì)胞癌的研究也已進(jìn)入 III 期臨床階段，食管癌、腎癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、黑色素瘤、膀胱癌、白血病等適應(yīng)癥也在探索當(dāng)中。
據(jù)全球暢銷(xiāo)藥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年這4款PARP抑制劑的市場(chǎng)規(guī)模已經(jīng)接近10億美元。其中，奧拉帕利全球銷(xiāo)售額為6.47億美元，占據(jù)一多半市場(chǎng)份額，而尼拉帕尼銷(xiāo)售額為2.33億美元，魯卡帕尼的銷(xiāo)售額為0.95億美元。值得一提的是，隨著新適應(yīng)癥的獲批以及獲批范圍的增加，奧拉帕利2019年的銷(xiāo)售額突破10億美元，成為重磅級(jí)藥物。而且考慮到PARP抑制劑上市時(shí)間整體較晚，預(yù)計(jì)未來(lái)隨著適應(yīng)癥的增加以及新PARP抑制劑的獲批上市，未來(lái)PARP抑制劑的市場(chǎng)規(guī)模將進(jìn)一步擴(kuò)大，著名 EvaluatePharma機(jī)構(gòu)曾預(yù)測(cè)，到 2023 年全球 PARP 抑制劑市場(chǎng)規(guī)模將超過(guò) 45 億美元。
在國(guó)內(nèi)，上述4款PARP抑制劑中僅奧拉帕利和尼拉帕利獲批上市，其中奧拉帕利成功通過(guò)談判進(jìn)入醫(yī)保目錄，且在去年年底被批準(zhǔn)作為BRCA突變晚期卵巢癌患者的一線(xiàn)維持療法。此外，奧拉帕利還在進(jìn)行一項(xiàng)名為PROpel3期試驗(yàn)，該研究旨在評(píng)估與阿比特龍單藥相比，奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍一線(xiàn)治療mCRPC患者的效果。若該研究也取得成功，奧拉帕利有可能長(zhǎng)期繼續(xù)領(lǐng)跑PARP抑制劑市場(chǎng)。
提到PARP抑制劑，就不得不提恒瑞的氟唑帕利，目前該藥治療既往經(jīng)過(guò)二線(xiàn)及以上化療伴有BRCA1/2致病性或疑似致病性突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌的上市申請(qǐng)已被CDE受理，有望成為首個(gè)上市的國(guó)產(chǎn)PARP抑制劑。此外，該藥還被開(kāi)發(fā)用于治療小細(xì)胞肺癌、實(shí)體瘤、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰乳腺癌、前列腺癌、復(fù)發(fā)性卵巢癌、晚期胃癌等多個(gè)領(lǐng)域。
參考資料：
[1] FDA官網(wǎng)
[2] Insight數(shù)據(jù)庫(kù)
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