2020年06月初，ASCO會(huì)議落幕，上文中《ASCO肺癌腫瘤免疫新趨勢(shì)：可瑞達(dá)收官不利 歐狄沃能否重拾增長(zhǎng) TIGIT助益腫瘤免疫》筆者初步介紹了本屆會(huì)議中肺癌適應(yīng)癥下腫瘤免疫重要進(jìn)展，其中首次披露的TIGIT單抗tiragolumab臨床數(shù)據(jù)備受關(guān)注。本文希望總結(jié)驅(qū)動(dòng)基因突變肺癌下值得關(guān)注的幾款藥物。

       1997年開(kāi)始，全球首個(gè)EGFR抑制劑啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，20多年來(lái)，在肺癌靶向化療方面，1. EGFR, ALK, ROS1等靶向療法不斷涌現(xiàn)，這給不同精細(xì)化分層的非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)獲益；2. RET, c-MET等為代表新的靶向化療方案也在不斷涌現(xiàn)，這也正在不斷提高特定肺癌患者生存；3. 新一代靶向化療方案也同時(shí)在改善耐藥突變患者的生存質(zhì)量；4. 新的靶向基因突變的鑒定決定未來(lái)靶向化療突破基礎(chǔ)。

       DOI: https://doi.org/10.1038/nature25183

       一．奧希替尼：一個(gè)冉冉升起的非小細(xì)胞肺癌全壘打王

       2015年11月13日，首個(gè)EGFR T790M突變靶向化療方案泰瑞沙 (奧希替尼) 在美國(guó)獲批上市，新一代靶向化療方案在改善耐藥突變患者的生存質(zhì)量，這是一個(gè)里程碑進(jìn)展！

       泰瑞沙已經(jīng)躍升為IV期EGFR/ EGFR T790M突變患者標(biāo)準(zhǔn)療法

       1. 2015年11月13日，泰瑞沙 (奧希替尼) 全球首次批準(zhǔn)，適應(yīng)癥EGFR T790M突變非小細(xì)胞肺癌患者，目前已在全球46個(gè)國(guó)家獲批；

       2. 2018年04月18日，泰瑞沙 (奧希替尼) 收獲一個(gè)一線療法，適應(yīng)癥EGFR exon 19 del/ exon 21 L858R突變非小細(xì)胞肺癌患者，EGFR exon 19 del/ exon 21 L858R突變是非小細(xì)胞肺癌患者中最為常見(jiàn)的兩種突變，目前已在全球20個(gè)國(guó)家獲批；

       至此，奧希替尼已經(jīng)將成功覆蓋大部分晚期EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者，成為IV期EGFR/ EGFR T790M突變患者標(biāo)準(zhǔn)療法。EGFR exon 20 ins患者仍在突破，但并無(wú)太大希望。

       泰瑞沙是首個(gè)能夠給早期EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)臨床獲益的靶向療法

       早期肺癌 (I/ II/ III期) 一定是奧希替尼下一階段重要的開(kāi)發(fā)方向，這也是決定奧希替尼市場(chǎng)價(jià)值的關(guān)鍵。

       2020年ASCO會(huì)議上，奧希替尼公布一項(xiàng)重大突破，備受關(guān)注ADAURA (NCT02511106) 數(shù)據(jù)顯示奧希替尼 vs. 安慰劑可明顯延長(zhǎng)II/ IIIa期非小細(xì)胞肺癌患者無(wú)疾病生存期，2年DFS 90% vs. 34%，HR 0.17。

       ADAURA 試驗(yàn)方案：

       AstraZeneca, ASCO 2020

       ADAURA明顯延長(zhǎng)II/ IIIa期患者患者無(wú)疾病生存期

       AstraZeneca, ASCO 2020

       ADAURA明顯延長(zhǎng)Ib/ II/ IIIa期患者患者無(wú)疾病生存期

       AstraZeneca, ASCO 2020

       泰瑞沙正在成長(zhǎng)為非小細(xì)胞肺癌全壘打王

       ADAURA的成功是一個(gè)重要的突破，奧希替尼成為首個(gè)能夠給早期肺癌患者帶來(lái)臨床獲益的EGFR靶向療法！ADAURA將明顯拓展奧希替尼的臨床獲益人群，奧希替尼華麗升級(jí)之路越走越順。未來(lái)，奧希替尼值得關(guān)注的方向：

       1. IV期EGFR/ EGFR T790M突變患者，奧希替尼正在拓展聯(lián)合療法，繼續(xù)拓展患者臨床獲益；

       2. I/ II/ III期非小細(xì)胞肺癌患者輔助/ 新輔助治療，奧希替尼正在拓展獲益人群，ADAURA, NeoADAURA, LAURA是非常值得關(guān)注的3項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

       AstraZeneca，https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/Investor_Relations/events/20200601%20VBO1%20DF,%20CM%20-%20IR%20Craig.pdf

       二．非小細(xì)胞肺癌分層細(xì)化：c-MET驅(qū)動(dòng)基因突變患者精準(zhǔn)治療

       1980s中期，mesenchymal epithelial transition factor receptor (MET, c-Met) 首次發(fā)現(xiàn)，1990s發(fā)現(xiàn)c-Met突變與肺癌的關(guān)聯(lián)，并在后續(xù)逐步闡明c-Met基因重排、擴(kuò)增、突變以及上調(diào)表達(dá)與肺癌患者臨床獲益關(guān)聯(lián)。一般的，HGF/c- MET信號(hào)通路異常的3種常見(jiàn)形式：1. c-MET重排(rearrangement)、激活突變(mutation)和基因擴(kuò)增 (amplification)；2. c-MET蛋白的上調(diào)表達(dá)(overexpression)；3. 配體依賴的c-MET蛋白持續(xù)激活；數(shù)據(jù)顯示，c- MET擴(kuò)增與EGFR抑制劑耐藥緊密關(guān)聯(lián)，約3%非小細(xì)胞肺癌患者存在14外顯子的跳躍突變，約2%存在基因擴(kuò)增。

       2020年03月25日，全球首個(gè) c-Met 選擇性抑制劑Tepmetko® (Tepotinib) 在日本率先獲批上市，首個(gè)獲批適應(yīng)癥為MET 14外顯子的跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌。2020年ASCO同樣更新了Tepotinib數(shù)據(jù) (#9556)，但不是本文重點(diǎn)，感興趣患者可以詳細(xì)查看官方資料。

       Sym015在MET amp/exon 14 del非小細(xì)胞肺癌患者具有良好響應(yīng)：ORR 25%

       Symphogen, ASCO 2020

       Sym015-01臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

       Symphogen, ASCO 2020

       Sym015具有良好臨床響應(yīng)，20例患者，5例 (25%) 響應(yīng)

       Symphogen, ASCO 2020

       Sym015是由兩款靶向MET不同表位的人源化IgG1單克隆抗體，即Hu9006, Hu9338，組成。Sym015一定程度上能夠避免脫靶以及獲得性耐藥，藥物能夠進(jìn)一步提高患者臨床獲益。Sym015是除Tepotinib外值得關(guān)注的一款MET靶向療法。

       三．非小細(xì)胞肺癌分層細(xì)化：HER2驅(qū)動(dòng)基因突變患者迎來(lái)突破性療法

       2020年05月18日，DESTINY-Lung01數(shù)據(jù)顯示trastuzumab deruxtecan能夠給晚期轉(zhuǎn)移鉑化療后進(jìn)展HER2突變非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)明顯臨床獲益，F(xiàn)DA授予其突破性療法認(rèn)定。

       trastuzumab deruxtecan：乳腺癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌創(chuàng)新選擇

       2019年12月20日，trastuzumab deruxtecan獲批用于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者3線治療，這是trastuzumab deruxtecan全球首批，藥物的重磅之路正式開(kāi)啟，創(chuàng)新突破仍未停滯！

       Daiichi Sankyo，https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005476/ASCO%202020_E_F%20.pdf

       突破性療法：trastuzumab deruxtecan可給HER2突變非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)優(yōu)異臨床響應(yīng)

       Daiichi Sankyo，https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005476/ASCO%202020_E_F%20.pdf

       trastuzumab deruxtecan：超級(jí)重磅 炸 彈開(kāi)始起飛

       trastuzumab deruxtecan預(yù)計(jì)將會(huì)是首個(gè)獲批用于HER2突變非小細(xì)胞肺癌患者的靶向療法，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺鱗癌和肺腺癌患者HER2/3異?；颊弑壤?-4%。

       四．肺癌耐藥突變患者：amivantamab在奧希替尼耐藥患者中表現(xiàn)良好早期響應(yīng)

       amivantamab (EGFRxcMET DuoBody®) 是Genmab原研開(kāi)發(fā)的一款EGFR/ c-Met雙特異性抗體，amivantamab 對(duì)于EGFR突變患者是一個(gè)值得關(guān)注的藥物。

       2020年ASCO會(huì)議上，amivantamab更新EGFR exon20 int突變患者早期響應(yīng)數(shù)據(jù)，50例患者中，39例可評(píng)估，14例PR，客觀緩解率36%。

       NCT02609776仍在進(jìn)行中，amivantamab在EGFR驅(qū)動(dòng)基因各類(lèi)突變患者中獲益情況仍在評(píng)估中。

       五．靶向治療方案：非小細(xì)胞肺癌患者獲益在逐步改善

       The IASLC lung cancer staging project: proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (eighth) edition of the TNM classification for lung cancer

       前文中《歐狄沃非小細(xì)胞肺癌一線適應(yīng)癥如約而至：腫瘤免疫療法已將5年生存率翻了4倍》，腫瘤免疫已經(jīng)將無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存期大幅延長(zhǎng)，靶向化療也在不斷給驅(qū)動(dòng)基因突變患者帶來(lái)臨床獲益，人群的精細(xì)分層正在給患者帶來(lái)精準(zhǔn)治療，值得關(guān)注的是：

       1. EGFR靶向治療，EGFR exon 20 ins非小細(xì)胞肺癌患者將會(huì)迎來(lái)全新的方案，如mobocertinib，雙抗amivantamab；

       2. KRAS靶向治療，KRAS G12C突變非小細(xì)胞肺癌患者亦會(huì)有新的突破，如sotorasib；

       3. 新的靶向治療正在不斷拓展和準(zhǔn)確挖掘受益人群，與此同時(shí)，傳統(tǒng)靶向治療獲得性耐藥突變患者中，奧希替尼為代表的新一代靶向療法正在革新耐藥突變患者臨床獲益，值得關(guān)注的如奧希替尼、amivantamab。

       作者簽名：我們的征途是星辰與大海。