1985年注定是不平凡的一年，彼時的基因泰克團(tuán)隊Axel Ullrich 等人首次發(fā)現(xiàn)HER2基因，隨之，HER2在腫瘤尤其是乳腺癌中的重要作用逐步明晰。1992年，基因泰克團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)并人源化了克隆4D5，這就是后來享譽(yù)全球的赫賽?。ㄇ字閱慰?，trastuzumab）。

       1998年09月25日，Herceptin獲得美國FDA批準(zhǔn)，赫賽汀的獲批上市革新了HER2陽性乳腺癌患者的治療方案，這是首個獲批用于乳腺癌的靶向療法，揭開了HER2靶向療法乳腺癌治療的序幕。

       1990年起，化療和內(nèi)分泌療法開始用于乳腺癌治療，隨后HER2靶向療法在不斷提高患者無進(jìn)展生存期。數(shù)據(jù)顯示，1990-2016近30年間，乳腺癌死亡率從30%/年降低至20%/年，這是一個巨大的里程碑。

       近日，CDK4/6i和腫瘤免疫療法公布3項早期乳腺癌治療的重磅進(jìn)展：禮來CDK4/6抑制劑Verzenio (abemaciclib) 在一線早期臨床試驗中成功，顯著拓展了獲益人群；羅氏阿替利珠單抗公布一項備受關(guān)注的重磅進(jìn)展，其IMpassion031達(dá)到臨床終點，這是首個證實能夠給早期三陰乳腺癌患者帶來臨床獲益的腫瘤免疫療法。筆者在這里以重要里程碑藥物的獲批上市為主線，梳理了乳腺癌近30年的重磅進(jìn)展。

       首個HER2陽性乳腺癌靶向療法

       HER2陽性乳腺癌領(lǐng)域內(nèi)，羅氏是無可撼動的霸主，1998年09月25日，赫賽汀（曲妥珠單抗）獲批上市，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇用于晚期/轉(zhuǎn)移HER2陽性乳腺癌一線治療。這是一個里程碑，是首個用于乳腺癌治療的抗體藥物，同時揭開了HER2陽性乳腺癌靶向治療的序幕。

       2006年11月16日，曲妥珠單抗收獲一個重磅適應(yīng)癥，即聯(lián)合化療方案成為早期HER2陽性乳腺癌患者術(shù)后輔助療法。曲妥珠單抗聯(lián)合化療成為新的輔助治療標(biāo)準(zhǔn)方案。

       1998年至2012年間的15年，曲妥珠單抗成為晚期/轉(zhuǎn)移HER2陽性乳腺癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)療法，愈加豐富的數(shù)據(jù)不斷證實其能夠給晚期/轉(zhuǎn)移乳腺癌患者帶來顯著臨床獲益。晚期/轉(zhuǎn)移乳腺癌患者中，Herceptin + Chemo vs. Chemo，15月PFS 17% vs. 3%；2006年至2017年的12年間，曲妥珠單抗已經(jīng)成為早期HER2陽性乳腺癌輔助治療的基礎(chǔ)方案，數(shù)據(jù)顯示：在早期乳腺癌患者中，Herceptin vs. Chemo，4年DFS為85.3% vs. 67.1%。

       赫賽汀、帕捷特珠聯(lián)璧合

       赫賽汀獲批之后的15年，在HER2陽性乳腺癌領(lǐng)域，羅氏鮮有競爭者，繼續(xù)深耕HER2靶點，推出了第2代單克隆抗體——帕捷特 (帕妥珠單抗)，兩代抗體結(jié)合不同的HER2表位，準(zhǔn)確的講曲妥珠單抗靶向于HER2 ECD IV，而帕妥珠單抗為HER2 ECD II。

       帕捷特獲批上市以來，1、赫賽汀聯(lián)合帕捷特聯(lián)合化療成為廣為接受的晚期/轉(zhuǎn)移乳腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)療法之一；2、帕捷特同樣能夠增益HER2陽性早期乳腺癌患者臨床獲益，赫賽汀聯(lián)合帕捷特成為患者輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一；3、赫賽汀聯(lián)合帕捷特聯(lián)合化療同樣開拓了HER2陽性早期乳腺癌患者術(shù)前新輔助治療，成為標(biāo)準(zhǔn)方案之一。

       在該領(lǐng)域內(nèi)，羅氏在2013年又迎來了赫賽萊 (恩美曲妥珠單抗) 的獲批上市，這是全球首個獲批用于乳腺癌適應(yīng)癥的抗體偶聯(lián)藥物，藥物目前覆蓋晚期/轉(zhuǎn)移乳腺癌二線治療，以及HER2陽性早期乳腺癌新輔助治療后殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。本文不再詳述。

       HER2陽性乳腺癌的突破性療法——Enhertu

       上文已經(jīng)提及，赫賽汀之后的30多年，無可望其項背的藥物出現(xiàn)。但是，Enhertu (trastuzumab deruxtecan) 的橫空出世令人驚嘆，發(fā)展勢如破竹，或?qū)⒏淖僅ER2陽性乳腺癌治療格局。

       事實上，HER2靶向療法的主要針對的是HER2高表達(dá)患者，即IHC (3+)或FISH陽，這一突破性療法將會給HER2低表達(dá)乳腺癌患者帶來新的治療選擇。HER2靶向療法的受益人群將會明顯拓展。事實上，65% HER2陰性患者中，60% HER2仍存在低表達(dá)，即HER2 IHC (2+/ 1+)，這類患者，后續(xù)也可能迎來新的治療選擇。

       靜待見證Enhertu：

       1、能否打敗赫賽萊晉升二線，成為二線標(biāo)準(zhǔn)療法的推薦方案；

       2、能否成為首個拓展晚期/轉(zhuǎn)移乳腺癌一線療法的抗體偶聯(lián)藥物；

       3、能否成為新的早期HER2陽性乳腺癌新輔助治療的新選擇；

       4、能否打開HER2低表達(dá)乳腺癌這一新天地？

       赫賽汀開啟靶向療法的30年間，乳腺癌患者的生存質(zhì)量獲明顯改善，然而無可置疑的是，在HER2陽性乳腺癌領(lǐng)域內(nèi)，仍有機(jī)遇，未來關(guān)注重點有：

       1、曲妥珠單抗的升級版，如margetuximab；

       2、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗升級版，ZW25；

       3、恩美曲妥珠單抗升級版trastuzumab deruxtecan/ ZW49；

       4、改善患者依從性，如皮下注射劑型的開發(fā)。

       CDK4/6靶向化療揭開HR+/HER2-乳腺癌靶向治療序幕

       乳腺癌患者中，HER2陽性乳腺癌乳腺癌患者的生存獲益獲得明顯改善，無論早期患者還是晚期/轉(zhuǎn)移患者。但是，在整個乳腺癌患者中，約20% HER2陽性，65% HR+/HER2-, 15% TNBC。CDK4/6靶向化療揭開了HR+/HER2-乳腺癌患者靶向治療的序幕！

       2001年，美國科學(xué)家LelandH Hartwell及英國科學(xué)家R Timothy Hunt和Paul M. Nurse分享了這一年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，以表彰他們20世紀(jì)70年代到80年代在細(xì)胞周期關(guān)鍵分子調(diào)節(jié)機(jī)制上的杰出工作。

       HR+/HER2-晚期/轉(zhuǎn)移乳腺癌患者：CDK4/6靶向化療已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案

       20世紀(jì)70年代到80年代以來，CDK4/6系統(tǒng)成為一個關(guān)鍵靶點，并逐步走到科學(xué)家的視野內(nèi)。隨后，在本世紀(jì)初palbociclib在Parke-Davis公司的實驗室內(nèi)合成完成。經(jīng)過15年曲折開發(fā)，2015年02月03日，palbociclib成為首款獲批用于HR+/HER2-晚期/轉(zhuǎn)移乳腺癌治療藥物。

       2017年03月31日，palbociclib聯(lián)合內(nèi)分泌療法獲批用于晚期/轉(zhuǎn)移HR+/HER2-乳腺癌患者一線治療，這是一個重大突破。

       相較于HER2+乳腺癌患者，HR+/HER2-乳腺癌患者的靶向化療開始于2015年，palbociclib + 內(nèi)分泌療法 vs. 內(nèi)分泌療法能過明顯延長患者無進(jìn)展生存，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低42.4%。

       HR+/HER2-早期高風(fēng)險乳腺癌患者：CDK4/6靶向化療的激烈角逐場

       統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，約65%乳腺癌患者為HR+/HER2-，全球7個主要醫(yī)藥市場中(歐盟5國、美國、日本) HR+/HER2-乳腺癌患者約640k，其中約30% HR+/HER2-早期乳腺癌患者具有高疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險。毫無疑問，這是CDK4/6靶向化療激烈角逐場，誰能在此人群中率先證實臨床獲益，誰將決勝未來！

       2020年06月16日，禮來公布Verzenio (abemaciclib) 重磅3期臨床進(jìn)展，monarchE期中分析顯示，abemaciclib聯(lián)合內(nèi)分泌療法vs.內(nèi)分泌療法能夠顯著延長HR+/HER2-早期高風(fēng)險乳腺癌患者無侵襲性疾病進(jìn)展生存期，顯著降低進(jìn)展風(fēng)險。monarchE的成功是一個里程碑式的突破，這是CDK4/6靶向化療首次證實能夠給早期HR+/HER2-乳腺癌高風(fēng)險患者帶來臨床獲益，做為第3款獲批上市的CDK4/6靶向療法，Verzenio必將后來者居上。

       monarchE招募了5000多例患者，并預(yù)計將在2027年結(jié)束，期待該臨床試驗更為詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù)披露。禮來同時宣布其將在2020年底前，遞交該適應(yīng)癥的上市申請，藥物的未來增長注入一劑強(qiáng)心劑。

       腫瘤免疫療法正快速改善三陰乳腺癌生存質(zhì)量

       三陰乳腺癌占乳腺癌約15%，兇險，無有效的靶向化療方案，是三陰乳腺癌治療的窘境，有著巨大的未滿足的臨床需求。

       2019年08月29日，阿替利珠單抗聯(lián)合化療在歐盟獲批用于PD-L1陽性晚期/轉(zhuǎn)移三陰乳腺癌患者一線治療，數(shù)據(jù)顯示晚期/轉(zhuǎn)移三陰乳腺癌患者中40%-60% PD-L1表達(dá)陽性，該方案給此類患者帶來了顯著臨床獲益。

       羅氏阿替利珠單抗在三陰乳腺癌上的地位明顯強(qiáng)于其他腫瘤免疫療法，IMpassion031的率先成功更是大大拓展了阿替利珠單抗的潛在獲益人群。

       2020年06月18日，羅氏阿替利珠單抗公布一項備受關(guān)注的重磅進(jìn)展，其IMpassion031達(dá)到臨床重點，這是首個證實能夠給早期三陰乳腺癌患者帶來臨床獲益的腫瘤免疫療法。

       三陰乳腺癌的治療方案突破極大的依賴于靶點的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)，以及新型作用機(jī)制藥物的開發(fā)。一般的靶點基礎(chǔ)突破更為關(guān)鍵。2020年04月獲批上市的sacituzumab govitecan便是一個典型代表。

       乳腺癌，這一女性中高發(fā)的癌癥，除了細(xì)胞毒 藥物和內(nèi)分泌療法外，各類靶向療法和免疫療法正在快速改善患者生存。

       展望未來，除了繼續(xù)深耕概念已充分驗證的乳腺癌藥物靶點外，新靶點發(fā)現(xiàn)和作用機(jī)制的理論進(jìn)步仍是未來發(fā)展的決定因素，這決定著能否繼續(xù)挖掘出臨床獲益人群。堅信隨著理論的不斷突破，諸如PARP、TROP-2等靶點繼續(xù)涌現(xiàn)，能夠預(yù)見，未來幾十年，乳腺癌死亡率一定會進(jìn)一步降低。