2019年11月，Alnylam公司的Givlaari獲批上市，成為全球第二款RNAi藥物，也是第一個治療成人急性肝卟啉癥（AHP）的藥物。在Givlaari批準時，一些觀察人士對該藥臨床試驗用藥時間短以及可疑的安全性問題表達了關注。但在上市8個月后，Alnylam公布了長期、開放標簽擴展數(shù)據(jù)，有望消除藥物長期使用安全性方面的疑慮。
根據(jù)6月30日公布的III期ENVISION研究的開放標簽擴展數(shù)據(jù)，為期一年的治療期間，Givlaari在減少AHP患者的發(fā)作次數(shù)方面顯示出持續(xù)的療效，并有證據(jù)表明，隨著時間推移，療效有所提高。12個月數(shù)據(jù)也強化了今年6月發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）上ENVISION研究6個月雙盲期數(shù)據(jù)，后者顯示Givlaari在減少患者發(fā)作方面顯著優(yōu)于安慰劑。
ENVISION是針對AHP開展的有史以來最大規(guī)模介入研究，在全球18個國家36個研究中心入組了94例患者，旨在評估Givlaari與安慰劑治療AHP的療效和安全性。研究中，患者以1:1的比例隨機分配至Givlaari（每月一次皮下注射2.5mg/kg）或安慰劑。
6個月雙盲期數(shù)據(jù)顯示，Givlaari達到了主要終點：與安慰劑相比，Givlaari將復合卟啉發(fā)作（需要住院治療、緊急就診或在家靜脈給藥血紅素治療的卟啉發(fā)作）年化率（AAR）降低了74%、中位AAR為1.0次。研究期間，Givlaari顯示出可接受的安全性和耐受性。
在完成6個月雙盲期治療后，所有符合資格的患者（94例中有93例，99%）入組開放標簽擴展期。在這部分研究中，最初對一些患者進行了1.25mg/kg劑量的研究，以便在較低劑量水平下產(chǎn)生額外的數(shù)據(jù)；由于有證據(jù)表明，在更高劑量下可能提高療效，因此所有進入開放標簽擴展期的患者現(xiàn)在正過渡至2.5mg/kg劑量水平。
12個月結果顯示：在開放標簽擴展期，繼續(xù)接受Givlaari治療的患者，AAR持續(xù)降低、中位AAR為0.0。接受Givlaari治療無發(fā)作的患者比例，雙盲期為50.0%，在開放標簽擴展期前6個月提高至61.7%。此外，在開放標簽擴展期，繼續(xù)接受Givlaari治療的患者，氨基乙酰丙酸和膽色素原持續(xù)降低、血紅素使用持續(xù)減少、患者報告的每日最嚴重疼痛水平降低、患者報告的生活質(zhì)量和功能能力持續(xù)改善。
從雙盲期接受安慰劑過渡至開放標簽擴展期接受Givlaari治療的患者，AAR平均降低76%，這與雙盲期Givlaari治療的患者所經(jīng)歷的AAR降低水平相似。此外，由安慰劑過渡至Givlaari的患者，在開放標簽擴展期血紅素使用減少、報告的每日最嚴重疼痛水平降低，這與在雙盲期觀察到的Givlaari治療患者的減少一致。
在開放標簽擴展期的安全性與雙盲期一致，沒有新的安全性發(fā)現(xiàn)。截至2019年7月23日，合并雙盲期和開放標簽擴展期（中位暴露時間為11.2個月），Givlaari相關的最常見不良事件（AE）包括注射部位反應、惡心和疲勞。嚴重不良事件包括2例患者在雙盲期發(fā)生慢性腎 臟疾病、2例患者在開放標簽擴展期發(fā)生尿路感染。合并雙盲期和開放標簽擴展期，肝腎AE分別為16例（17%）和10例（11%）。大多數(shù)不良事件的嚴重程度為輕度或中度，在開放標簽擴展期沒有發(fā)生新的不良事件導致的停藥，也沒有發(fā)生死亡。
AHP是一種極為罕見的遺傳性疾病，病因是基因缺陷導致肝 臟缺乏產(chǎn)生血紅素所需的某些酶，從而導致卟啉在體內(nèi)蓄積至中毒量。該病特征是無法解釋的腹痛、經(jīng)常致殘的發(fā)作和慢性癥狀，這些癥狀會極大地影響患者的日常功能。由于在發(fā)作過程中可能出現(xiàn)麻痹和呼吸停止，因此AHP可能危及生命。
Givlaari是一種靶向AHP疾病根源的藥物，通過RNAi作用降低氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）的mRNA，從而減少與AHP攻擊和其他疾病表現(xiàn)相關的毒素。
來自ENVISION開放標簽擴展期的數(shù)據(jù)非常令人鼓舞，顯示Givlaari治療持續(xù)降低AAR，在次要終點和探索性終點方面持續(xù)改善患者健康狀況、日常功能、生活質(zhì)量。
目前，Alnylam管線中有4個后期RNAi化合物（包括2個合作藥物）將在未來6-18個月內(nèi)面臨美國FDA審查決定，這將大大擴展該公司的上市產(chǎn)品組合，由目前的2個增加至6個。其中，降膽固醇PCSK9靶向藥物inclisiran利用Alnylam專有的ESC-GalNAc共軛技術開發(fā)，The Medicines Company（TMC）公司通過簽訂許可協(xié)議獲得了全球開發(fā)權利。
2019年11月，諾華以94億美元收購TMC，將inclisiran收入囊中，該藥正在接受美國和歐盟的審查，有潛力成為第一個降膽固醇RNAi藥物?；谂R床項目中強大的降膽固醇療效和每年僅皮下注射2次的巨大優(yōu)勢，該藥有非常好的市場滲透機會。
參考來源：
1、Alnylam's RNAi therapy Givlaari shows lasting effect one year into treatment, new data show
2、Alnylam Reports New 12-Month Interim Data From the ENVISION Phase 3 Study of Givosiran in Acute Hepatic Porphyria
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