Adcetris（維布妥昔單抗）在中國獲批上市，三大國產(chǎn)PD-1抗體藥物以霍奇金淋巴瘤作為首發(fā)適應癥上市，PD-1抗體或其他是否有機會突破Adcetris市場？
淋巴瘤是一種起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，其中約有10%為霍奇金淋巴瘤(HL)，含有RS（Reed-Sternberg）細胞為特征，其余不含RS細胞的淋巴瘤都屬于非霍奇金淋巴瘤。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤 (cHL) 占HL的95% 。流行病學特征在中西方差距不大，我國淋巴瘤的發(fā)病率也呈上升趨勢，目前發(fā)病率約為6.68/10 萬人，其中HL發(fā)病率約為0.6/10萬人。
一線放療+化療ABVD（阿霉素+博來霉素+長春新堿+達卡巴嗪）后接受自體干細胞移植ASCT已經(jīng)可以將患者的5年生存率達到80%以上，但部分患者耐受性較差；另有15-20%的患者對初始治療無應答，發(fā)展為復發(fā)或難治性R/R cHL，這類人群需要仍需要新的治療選擇。
目前cHL新藥開發(fā)主要有兩個方向：一是加入一線治療中以減少化療藥的使用，二是針對初始治療無應答或不耐受的患者。
單臂臨床試驗加快PD-1/L1抑制劑用于R/R cHL
在放化療之外，隨著對cHL的分子生物學研究增加，確定了不少新的治療靶標，包括CD30，其在cHL的RS細胞表面特異性表達，而在其他普通細胞中表達有限，成為治療HL的理想靶點。靶向CD30的抗體偶聯(lián)物（ADC）Adcetris（brentuximab vedotin，簡稱BV）于2011年8月獲FDA批準用于ASCT失敗或至少2種多藥化療方案治療失敗且不適合ASCT 的 R/R cHL患者。成為自1977年以來首個獲批用于治療cHL的新藥，也重新定義了cHL的治療格局。
RS細胞上過度表達的PD-L1與T細胞上表達的PD-1結合，誘導免疫檢查點抑制作用，引起T細胞失活。免疫檢查點抑制劑如PD-1抗體藥物用于HL也展現(xiàn)了良好的有效性。Nivolumab和Pembrolizumab也通過同樣的有效性終點ORR獲批上市，但兩者在II期試驗納入更多的受試者分組進行探索，這也決定了而后獲批的人群略有不同。
Nivolumab在Chekmate-205試驗中納入了三類接受ASCT失敗后的人群，分別為接受ASCT后但未接受BV,已接受BV，或在ASCT前或后接受BV，而Pembrolizumab在Keynote-087納入了兩類ASCT失敗后人群，包括未接受和已接受BV，除此之外還有不適用于ASCT的人群。這是一個高度未滿足的人群，最終使得Nivo獲批的 R/R cHL的人群必須在接受ASCT失敗后，而Pembro獲批的人群對此是否接受過ASCT沒有限制。
目前在已經(jīng)有3個獲批上市的國產(chǎn)PD-1抑制劑選擇將R/R cHL作為首發(fā)適應癥有條件上市，還有2家正在上市申請審評中。從已經(jīng)公布的試驗數(shù)據(jù)看，試驗入組人群沒有對ASCT失敗或不適合作出限制，且納入的人群中接受過ASCT或BV的患者比例低于20%，這是由于中國能承受ASCT治療費用的患者比例低，彼時BV也尚未在中國獲批上市，所以患者經(jīng)治線數(shù)相對來說較少。中位隨訪時間也都較短，約為12個月，而Nivo和Pembro都達到24個月以上，這使得ORR均優(yōu)于Nivo和Pembro。
目前PD-L1抗體藥物也進入了R/R cHL開發(fā)大潮，基石的CS-1001 將在2020年以cHL申請上市，avelumab, durvalumab 和atezolizumab也都在進行臨床試驗。
Pembrolizumab進擊Adcetris
目前，PD-1抗體藥物已被視為Adcetris治療后的選擇，但是，在III期KEYNOTE-204試驗中，Pembro與BV頭對頭比較，用于ASCT不適合或復發(fā)的R/R cHL患者，主要終點12個月的PFS率，Pembro優(yōu)于BV，分別為53.9%和35.6%。且在所有亞組人群中均顯示優(yōu)效。此外，ORR在Pembro組也優(yōu)于BV組，分別位65.5%和54.2%，Pembro的中位緩解持續(xù)時間為20.7個月，而BV為13.8個月。Keytruda治療的患者還報告了較低的3級和較高的治療相關不良事件（TRAE）。
基于Pembro獲批cHL的單臂試驗Keynote-087的ORR數(shù)據(jù)，MSD決定進行了與Adcetris頭對頭的試驗算是大獲勝利，Keytruda表現(xiàn)出更好的抗腫瘤功效和更強的**，這是該療法中體弱患者所需的，為患者增加了治療選擇，但這就是否意味著Pembro最終會撼動Adcetris在cHL的治療地位。
2018年3月Adcetris聯(lián)合化療方案AVD（阿霉素、長春新堿和達卡巴嗪），獲批作為的CD30陽性初治HL成人患者的一線治療。在名為 ECHELON-1的試驗中，納入了1334名R/R cHL患者，與ABVD治療組相比，Adcetris+AVD治療組顯著改善mPFS（HR=0.770，p=0.035）。
同時，BMS也在開展名為CheckMate 812的試驗，Adcetris+Nivo聯(lián)用對比Adcetris單藥用與R/R cHL患者，由此可見，Adcetris不僅可與化療聯(lián)用于一線，單藥用與復發(fā)人群，還能將可能與PD-1抗體藥物連用于R/R人群。Pembro想要在cHL治療市場進擊Adcetris成功，還需要很長的一段路。
2019年Adcetris在北美的銷售額達6.3億美元，在日本獲批HL治療后銷售額也增長到約4.9億美元，今年5月14日在中國獲批上市。
根據(jù)目前Adcetris的臨床開發(fā)計劃看，除了與Nivo聯(lián)用將一線治療推向早期患者外，還有計劃擴寬至青少年人群，單藥挑戰(zhàn)Adcetris停藥后再治療。
其他cHL新藥臨床研發(fā)進展
目前處于臨床后期的其他主要在研藥物靶點還是聚集在CD30。除了CAR-T和ADC外，機制上有所創(chuàng)新的有Affimed開發(fā)的第一個CD30/CD16A雙特異性抗體——AFM13，CD16A是NK細胞表達的膜表面受體，所以AFM13能夠同時與CD30陽性的淋巴瘤細胞和NK細胞緊密結合，動員NK細胞消滅腫瘤細胞。目前正在進行單藥用于經(jīng)BV 和PD-1抗體治療后的R/R cHL的II期臨床，和與Pembro聯(lián)合用于經(jīng)BV治療后的R/R cHL的I期臨床試驗。
在2019年的國際惡性淋巴瘤會議（ICML）上，公布了AFM13與Pembro聯(lián)合用于R/R cHL患者的IB試驗結果，入組的30名患者中位接受過4線治療，ORR能達到88%，其中CR達到46% 。這一試驗結果支持了NK細胞與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用的概念性驗證。目前AFM13已經(jīng)被FDA授予孤兒藥資格。
CD25在RS細胞和調節(jié)性T細胞都有表達，Camidanlumab Tesirine是由ADC Therapeutics開發(fā)的ADC，由靶向CD25(IL-2Ra)的單抗（HuMax®-TAC，由Genmab A / S許可）與吡咯并苯并二氮雜卓（PBD）二聚體毒素tesirine（SG3249）偶聯(lián)組成，當PBD二聚體會與DNA的小溝結合，引起不依賴細胞復制周期的復制停滯，最終導致細胞死亡。
在2019年的ICML上公布了單藥用與R/R cHL患者的I期試驗結果，每三周一次給藥，45μg/ kg劑量組ORR達到86.5％，并且這一劑量組在所有亞組人群中均能達到80%以上的ORR。在關鍵性II期中Camidanlumab tesirine的推薦劑量為Q3W給藥45μg/ kg兩個周期后，繼續(xù)30μg/ kg Q3W以提高治療的耐受性。但此前II期試驗因為**問題，有患者患上罕見神經(jīng)病變格林-巴利綜合征Guillain-Barré而被FDA叫部分停止，即無法納入新的受試者，直到今年7月7日FDA在評估安全風險后取消了叫停。
RS細胞通過釋放趨化因子如TARC來誘導或召集Treg細胞，使得腫瘤細胞免疫清除不足，影響免疫治療的療效，組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑能抑制RS細胞釋放的趨化因子，且目前還發(fā)現(xiàn)I類HDAC抑制劑，包括entinostat, mocetinostat, panobinostat 等能在B細胞淋巴瘤腫瘤細胞中上調PD-L1的表達，因此提出HDAC抑制劑用于治療cHL的可能性，鑒于此前進行的單藥試驗ORR均為約30-35%，因此HDAC抑制劑更適合采用聯(lián)用的方法以增強免疫治療的療效，目前Entinostat正在與Pembrolizumab聯(lián)用，mocetinostat正在進行與BV聯(lián)用的試驗。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
