非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已成為繼慢性丙型肝炎之后肝移植的第二大常見原因。目前，NASH市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)400億美元，但尚未有任何治療藥物獲批上市。
Genfit：終止elafibranor NASH項(xiàng)目
作為NASH新藥研發(fā)的領(lǐng)跑者之一，Genfit近日對(duì)公司戰(zhàn)略進(jìn)行了更新：停止PPARα/δ激動(dòng)劑elafibranor治療成人NASH和纖維化的III期RESOLVE-IT臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)入組1077例患者，今年5月公布的中期分析顯示，沒有達(dá)到NASH消除且纖維化沒有惡化的預(yù)定主要替代療效終點(diǎn)。
在與專家一起對(duì)完整的中期療效數(shù)據(jù)集進(jìn)行詳細(xì)審查后，該公司認(rèn)定，繼續(xù)對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行投資是不合理的，因?yàn)樵囼?yàn)不大可能提供足以支持elafibranor在美國(guó)和歐盟進(jìn)行NASH適應(yīng)癥注冊(cè)的結(jié)果。現(xiàn)在，Genfit將與RESOLVE-IT研究調(diào)查員合作加快終止試驗(yàn)進(jìn)程，并將與監(jiān)管機(jī)構(gòu)分享關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，包括即將出爐的第二次肝 臟活檢結(jié)果。
終止NASH項(xiàng)目只是新戰(zhàn)略的第一步，這將使Genfit加快推進(jìn)成本節(jié)約計(jì)劃，并將資源和精力集中于兩個(gè)主要項(xiàng)目上：elafibranor治療原發(fā)性膽管炎（PBC），非侵入性NASH診斷技術(shù)NIS4。
Genfit表示，PBC是一個(gè)令人興奮的的機(jī)會(huì)，二線治療市場(chǎng)預(yù)計(jì)在2035年達(dá)到15億美元，仍存在著高度未滿足醫(yī)療需求。在II期臨床中，elafibranor治療PBC已獲得了非常有希望的結(jié)果，之前還被美國(guó)FDA授予了突破性藥物資格?，F(xiàn)在，Genfit臨床團(tuán)隊(duì)正全心專注于啟動(dòng)III期臨床試驗(yàn)。
NIS4則是一種基于血液的診斷技術(shù)，用于識(shí)別高危NASH和嚴(yán)重纖維化的患者，Genfit將致力于這項(xiàng)技術(shù)的商業(yè)化，作為一種經(jīng)驗(yàn)證的肝 臟活檢替代品，該公司已計(jì)劃向FDA申請(qǐng)批準(zhǔn)NIS4作為一款體外診斷產(chǎn)品。
CymaBay：seladelpar臨床擱置解除
Genfit公布新戰(zhàn)略同時(shí)，NASH領(lǐng)域另一家公司CymaBay宣布，F(xiàn)DA已解除了對(duì)PPARδ激動(dòng)劑seladelpar在NASH、PBC、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）方面的臨床擱置。
去年11月，在一項(xiàng)52周II期NASH試驗(yàn)中顯示出安全性問題，在計(jì)劃的治療結(jié)束活檢檢查中，研究人員觀察到了非典型的組織學(xué)發(fā)現(xiàn)，CymaBay停止了seladelpar所有臨床試驗(yàn)。之后，F(xiàn)DA同意了這一決定，并將seladelpar所有正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)給予了暫時(shí)臨床擱置。
在由一些全球的肝 臟病理學(xué)家和肝 臟專家組成的獨(dú)立專家組對(duì)安全性進(jìn)行全面評(píng)審后，專家組在II期NASH研究中沒有發(fā)現(xiàn)seladelpar相關(guān)肝損傷的臨床、生化、組織學(xué)證據(jù)。根據(jù)調(diào)查結(jié)果和專家組結(jié)論，F(xiàn)DA取消了相關(guān)臨床擱置。
盡管臨床擱置被取消，但CymaBay可能仍會(huì)離開NASH領(lǐng)域。在聲明中，該公司明確seladelpar復(fù)興計(jì)劃的第一個(gè)焦點(diǎn)是PBC。事實(shí)上，在臨床擱置前，CymaBay已經(jīng)在針對(duì)PBC適應(yīng)癥推進(jìn)一項(xiàng)III期試驗(yàn)。去年公布的II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，2種劑量（5mg和10mg）seladelpar將PBC疾病生化標(biāo)志物堿性磷酸酶水平分別降低了36%和43%。
NASH被認(rèn)為是生物制藥行業(yè)的下一個(gè)重磅淘金市場(chǎng)之一，然而，近2年來該領(lǐng)域經(jīng)歷了一系列的失敗，包括吉利德的Ask1抑制劑selonsertib。就在6月底，Intercept藥物Ocaliva治療NASH申請(qǐng)?jiān)釬DA拒絕批準(zhǔn)。
不過NASH仍是一個(gè)極具吸引力的領(lǐng)域。在最近幾個(gè)月，NASH新藥研發(fā)也傳來了一些好消息。例如，Akero Therapeutics公布了被行業(yè)分析師譽(yù)為同類的中期數(shù)據(jù)，Inventiva、諾和諾德等多家公司也分享了其在研NASH藥物的最新積極進(jìn)展。
參考來源：
1、Genfit cans phase 3 NASH trial after failing interim analysis
2、UP-DAT-ED: FDA lifts hold on CymaBay’s NASH drug, but the com-pa-ny may still leave the ail-ing field
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