胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）

       胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，起源于 Cajal 間充質(zhì)細胞（Interstitial Cells of Cajal，ICC），占軟組織肉瘤的1/5。國外報道 GIST 的年發(fā)病率為百萬分之七，國內(nèi)報道 GIST 的年發(fā)病率為1.28/10萬，雖然低于國外，但是隨著對于 GIST 的認識不斷加深及診斷技術(shù)的進步，發(fā)病率呈逐年上升趨勢。

       C-kit 基因突變及 PDGFRA 基因突變是 GIST 最常見的發(fā)病機制，沒有檢測到C-kit 及 PDGFRA 基因突變的 GIST 稱為野生型 GIST。在 GIST 中 C-kit 基因突變占75%-80%、PDGFRA 基因突變占 5%-10%、野生型 GIST 占 10%-15%[1]。不同的基因突變類型與胃腸道間質(zhì)瘤的臨床病理特征、靶向治療療效及預(yù)后關(guān)系密切。C-kit 基因外顯子9 突變類型胃腸道間質(zhì)瘤多發(fā)生在小腸，對常規(guī)甲磺酸伊馬替尼 400mg/日的治療劑量不敏感。PDGFRA 基因 18 外顯子 D842V 突變類型胃腸道間質(zhì)瘤對現(xiàn)在已經(jīng)上市的酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼、舒尼替尼及瑞格菲尼均耐藥。

       GIST靶向治療藥物-經(jīng)典

       伊馬替尼(Imatinib)

       一代"神藥"伊馬替尼于2002 年成為第一個FDA批準用于不可手術(shù)和轉(zhuǎn)移 GIST 的一線治療藥物。伊馬替尼治療晚期 GIST，80%的患者在治療 2-3 個月后可以獲得治療反應(yīng)，中位 OS 為 57-60 個月，約 50%的患者獲得 5 年以上的生存期[2]。與其他基因突變類型相比，C-kit 外顯子 11 突變對伊馬替尼治療最敏感，預(yù)后最好。C-kit 外顯子 9 突變和野生型 GIST 伊馬替尼療效較差，但 9 號外顯子突變可以從伊馬替尼800mg/天的治療中獲益。約 10-15%的轉(zhuǎn)移 GIST 對伊馬替尼原發(fā)耐藥，這類患者通常為 PDGFRA 外顯子 18 D842V 突變或野生型 GIST。很大一部分伊馬替尼初始治療有效的轉(zhuǎn)移 GIST 患者在 2-3 年內(nèi)出現(xiàn)疾病進展，最常見的機制是由二次基因突變導(dǎo)致的繼發(fā)耐藥，二次突變常發(fā)生在激酶 ATP 結(jié)合部位和活化環(huán)（C-kit 外顯子13、14、17 和 18）[3]。

       舒尼替尼(Sunitinib)

       舒尼替尼是輝瑞公司開發(fā)的針對伊馬替尼耐藥的第二代胃腸間質(zhì)瘤靶向治療藥物，具有吲哚酮結(jié)構(gòu)，是一種針對KIT、PDGFR、VEGFR 及 FLT-1/KDR 的多靶點酪氨酸激酶抑制劑。在舒尼替尼（50mg/天，服藥 4 周停藥 2 周）對照安慰劑治療伊馬替尼治療失敗或不耐受的晚期 GIST Ⅲ期研究中，舒尼替尼組與安慰劑組相比，兩組中位 TTP 分別為 27.3和 6.4 個月（HR 0.33，p＜0.0001）。常見的副反應(yīng)包括疲勞、腹瀉、手足綜合征及甲狀腺功能減退，不良反應(yīng)可以耐受?；谝陨涎芯渴婺崽婺岜慌鷾首鳛? 線藥物治療伊馬替尼治療失敗或不耐受的晚期 GIST。

       研究顯示基因突變類型與舒尼替尼治療反應(yīng)有關(guān)，9 外顯子和野生型受益更大，編碼激酶 ATP 結(jié)合區(qū)的 13 或 14 外顯子突變對舒尼替尼敏感，編碼活化環(huán)的 17 或 18 外顯子突變對舒尼替尼耐藥[4]。

       瑞戈非尼(Regorafenib)

       瑞戈非尼是BAYER公司繼索拉菲尼以后開發(fā)的新一代口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，在2013年被批準用于治療胃腸間質(zhì)瘤。除了能夠抑制KIT和PDGFRA激酶靶點以外，它還能作用于RET、BRAF、RAF1、VEGFR、FGFR、PDGFRP等靶點。瑞格菲尼針對伊馬替尼或舒尼替尼治療失敗的晚期 GIST 的Ⅱ期研究顯示出很好的效果，臨床受益率（完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定≥16 周）為 79%，中位 PFS 為 10 個月，最常見的 3 級**反應(yīng)為高血壓和手足綜合征。以上Ⅱ期研究長期隨訪發(fā)現(xiàn)，瑞格菲尼對于 C-kit 11外顯子突變 GIST 及 SDH 缺陷型 GIST 療效顯著。瑞格菲尼對照安慰劑的Ⅲ期研究發(fā)現(xiàn)，瑞格菲尼組中位 PFS 為 4.8 個月明顯高于安慰劑組的 0.9 個月，但兩組 OS沒有明顯差異?；谝陨涎芯?，瑞格菲尼被批準作為伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗或不耐受晚期 GIST 的三線治療藥物。

       除上述三種靶向治療藥物以外，索拉菲尼、達沙替尼、尼洛替尼、帕唑替尼、卡博替尼等可作為GIST后線治療的選擇。

       GIST靶向治療藥物-新貴

       Ripretinib

       2020年5月16日，再鼎醫(yī)藥合作伙伴Deciphera制藥公司宣布，F(xiàn)DA提前3個月批準其廣譜KIT和PDGFRα激酶抑制劑Ripretinib（Qinlock，DCC-2618)上市，成為第一個被批準專門用于四線治療GIST的藥物。Ripretinib適用于先前接受過3種或3種以上激酶抑制劑治療的成人患者，包括：伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等。

       Ripretinib(DCC2618)是一種"開關(guān)控制"激酶抑制劑，它迫使活化環(huán)(或激活'開關(guān)')進入不活躍的構(gòu)象。Ripretinib能抑制所有被檢測的KIT和PDGFRA突變體，尤其是作為一種II型激酶抑制劑，它能廣泛地抑制KIT和PDGFRA中的活化環(huán)突變，以往認為只有I型抑制劑才能實現(xiàn)[5]。

       Ripretinib四線治療GIST的關(guān)鍵III期INVICTUS（NCT03353753）研究顯示，Ripretinib展現(xiàn)出非常顯著的療效優(yōu)勢，中位PFS達6.3個月，疾病進展或死亡風(fēng)險下降85%，ORR 9.4%。而在既往的研究中，二線舒尼替尼治療的ORR僅6.8%，中位PFS 6個月左右，三線瑞戈非尼的ORR僅4.5%，中位PFS僅4.8個月。Ripretinib作為四線及以上治療的數(shù)據(jù)能與二三線治療藥物比美，還是令人驚艷的結(jié)果。此外，該研究中Ripretinib治療有效的患者持續(xù)緩解時間很長。

       目前，Ripretinib已寫入最新的2020版NCCN指南推薦作為四線的標準治療。國內(nèi)，再鼎醫(yī)藥獲得了Ripretinib在大中華區(qū)的開發(fā)權(quán)利，使得Ripretinib臨床研究在中國快速推進，期待Ripretinib能早日在我國獲批適應(yīng)癥，造福中國GIST患者。

       avapritinib(BLU-285)

       2020年1月9日，F(xiàn)DA宣布正式批準Blueprint Medicines公司開發(fā)的口服強效選擇性的KIT 和 PDGFRα 抑制劑avapritinib用于治療攜帶有血小板衍生生長因子受體α（PDGFRA）外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的成人患者。

       但是，2020年4月28日，Blueprint公布了Avapritinib與瑞戈非尼頭對頭試驗（VOYAGER）最新數(shù)據(jù)，未能達其臨床研究終點。此次公開的VOYAGER臨床研究中，Avapritinib響應(yīng)率高于瑞戈非尼（17% vs 7%），但mPFS反而弱于后者。這也提示GIST的機制復(fù)雜，盡管在PDGFRA外顯子18突變的GIST中取得高達86%的總響應(yīng)率ORR，但對于其他GIST則沒能證明相對瑞戈非尼的改善。據(jù)此，F(xiàn)DA已拒絕了Avapritinib四線治療GIST的NDA申請。Blueprint已經(jīng)決定除已獲批的適應(yīng)癥繼續(xù)商業(yè)化之外，終止終止所有其他GIST適應(yīng)癥類型的臨床研究。

       國內(nèi)，基石藥業(yè)宣布，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已受理avapritinib的新藥上市申請，包括兩個適應(yīng)癥，分別為用于治療攜帶血小板衍生生長因子受體α（PDGFRA）外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性GIST成人患者，以及四線不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性GIST成人患者。

       目前基石藥業(yè)開展的中國I/II期橋接研究的初步數(shù)據(jù)顯示，中國GIST晚期患者的安全性及藥代動力學(xué)特征數(shù)據(jù)均與NAVIGATOR全球研究數(shù)據(jù)一致，耐受性良好。

       GIST靶向治療藥物-臨床階段藥物

       HQP1351

       HQP1351由國內(nèi)亞盛醫(yī)藥在研原創(chuàng)1類新藥，為口服第三代BCR-ABL抑制劑，是國內(nèi)首個三代BCR-ABL靶向耐藥CML治療藥物，對BCR-ABL以及包括T315I突變在內(nèi)的多種BCR-ABL突變體有突出效果。2019年7月，該品種獲美國FDA臨床試驗許可，直接進入Ib期臨床研究。今年5月，HQP1351接連獲得美國FDA授予的孤兒藥資格和審評快速通道資格。

       今年6月18日，依據(jù)兩項關(guān)鍵性注冊臨床研究結(jié)果，亞盛醫(yī)藥宣布向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）新藥審評中心（CDE）提交HQP1351的新藥上市申請（NDA），用于治療伴有T315I突變的慢性髓性白血?。–ML）慢性期和加速期患者。

       目前，HQP1351治療伊馬替尼原發(fā)耐藥（PDGFRAD842V突變或NF1突變）或經(jīng)過伊馬替尼或伊馬替尼和至少一種其它TKI治療失敗的GIST患者的臨床I期試驗正在進行當中。

       Crenolanib

       Crenolanib (CP-868596)是由Arog Pharmaceuticals公司開發(fā)的PDGFRA D842V 突變特異性抑制劑，并且可以減少 KIT/PDGFRA的表達。一項 II 期研究納入 16 例 PDGFRA D842V 突變 GIST 患者，經(jīng) Crenolanib治療后臨床獲益率為 31%（2 例 PR，3 例 SD）[6]。目前，Crenolanib治療GIST的三期臨床試驗NCT02847429正在入組，預(yù)計2020年8月完成入組。

       Masitinib

       Masitinib 作為主要針對 KIT、PDGFRα/β 及 FGFR 的多靶點激酶抑制劑，在體外實驗中表現(xiàn)比伊馬替尼更高的對 KIT 的活性和選擇性。Masitinib 一線治療晚期 GIST 的研究中，中位 PFS 為 41 個月，在安全性和療效上與伊馬替尼相當[7]。其早期和舒尼替尼做了一個2期小樣本研究，該研究主要研究終點是OS。Masitinib的2期臨床研究OS可達到29.8個月，但其PFS僅有3.7個月。在2012年開始，進行了Masitinib和舒尼替尼的2線3期臨床研究（NCT01694277），主要研究終點為5年OS，該研究目前正在進行中。

       結(jié)語

       未來，GIST治療將邁入以驅(qū)動基因為基礎(chǔ)的精準治療時代，相信會有更多克服耐藥性的靶向新藥涌現(xiàn)出來，為GIST患者帶來臨床獲益。

       參考文獻

       1. Nat Rev Cancer, 2011,11(12):865-878

       2. J Clin Oncol, 2008,26(4):620-625

       3. F1000Res, 2017,6:1689.

       4. J Clin Oncol, 2008,26(33):5352-5359.

       5. Cancer Cell. 2019,13;35(5):738-751.

       6. Expert Rev Anticancer Ther, 2017,17(12):1117-1129.

       7. Ann Oncol, 2014,25(9):1762-1769.