Omeros公司近日公布narsoplimab治療COVID-19急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）患者的一項(xiàng)同情用藥研究結(jié)果。Narsoplimab是一種靶向甘露糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶-2（MASP-2）的單克隆抗體，該項(xiàng)研究涉及6例出現(xiàn)ARDS的COVID-19患者，全部在治療前需要機(jī)械通氣，在接受narsoplimab治療后，所有患者均康復(fù)、存活并出院。此外，narsoplimab治療與內(nèi)皮/細(xì)胞損傷和/或炎癥的所有評估指標(biāo)的快速和持續(xù)改善相關(guān)。研究結(jié)果公布后，Omeros股價(jià)暴漲50%。
在COVID-19患者中，ARDS和血栓事件是常見的危及生命的并發(fā)癥，尸檢通常顯示動(dòng)脈血栓形成和嚴(yán)重的內(nèi)皮損傷，而內(nèi)皮細(xì)胞損傷在ARDS和血栓形成中起早期和中心致病作用。內(nèi)皮細(xì)胞損傷可激活補(bǔ)體凝集素途徑，MASP-2是凝集素途徑的效應(yīng)酶，也是narsoplimab的靶點(diǎn)。MASP-2能與SARS-CoV-2的核衣殼蛋白結(jié)合，導(dǎo)致補(bǔ)體激活和肺損傷。已經(jīng)發(fā)表的大量文章，詳細(xì)闡述并進(jìn)一步證實(shí)了COVID-19中內(nèi)皮損傷、補(bǔ)體系統(tǒng)激活、凝集素途徑和血栓形成的中心作用。
除了COVID-19，narsoplimab還被用于治療造血干細(xì)胞移植相關(guān)血栓性微血管?。℉SCT-TMA），這是另一種常常導(dǎo)致內(nèi)皮損傷的致命性血栓性疾病。在HSCT-TMA關(guān)鍵性試驗(yàn)中，narsoplimab治療的患者在實(shí)驗(yàn)室和臨床終點(diǎn)上均有顯著改善，并且存活率出乎意料的高：100天存活率，醫(yī)學(xué)專家的預(yù)期為＜20%，而按方案規(guī)定接受至少4周narsoplimab治療的患者中高達(dá)83%。之前，美國FDA已授予narsoplimab治療HSCT-TMA的突破性藥物資格。目前，Omeros正在滾動(dòng)提交narsoplimab的BLA。
除了對凝集素途徑激活的抑制作用外，narsoplimab還可以阻斷微血管損傷相關(guān)的血栓形成以及MASP-2介導(dǎo)的凝血酶、激肽釋放酶和因子XII的激活。這些獨(dú)特的抗凝作用可能為HSCT-TMA和COVID-19提供治療益處。重要的是，narsoplimab不會(huì)影響補(bǔ)體系統(tǒng)的經(jīng)典途徑和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，因此不會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。
此次同情用藥研究是應(yīng)narsoplimab治療HSCT-TMA關(guān)鍵性試驗(yàn)的首席調(diào)查員、米蘭大學(xué)血液學(xué)教授Alessandro Rambaldi的要求啟動(dòng)的。鑒于COVID-19和HSCT-TMA在臨床和病理上的相似性，Rambaldi要求在其所在醫(yī)院意大利貝爾加莫醫(yī)院為患者提供narsoplimab治療。
該研究首次使用了一種凝集素途徑抑制劑治療COVID-19，共6例需要持續(xù)氣道正壓（CPAP）或插管的ARDS患者接受了narsoplimab治療。患者的中位年齡為57歲（47-63歲），83%為男性，并且都有合并癥。在基線檢查時(shí)，循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞（CEC）計(jì)數(shù)和血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、乳酸脫氫酶（LDH）、D-二聚體和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）——所有內(nèi)皮/細(xì)胞損傷和/或炎癥的標(biāo)志物——的血清水平顯著升高。在啟用機(jī)械通氣后48小時(shí)內(nèi)開始narsoplimab治療，每周給藥2次，持續(xù)2-4周。
結(jié)果顯示：所有患者均康復(fù)、存活并出院。Narsoplimab治療與內(nèi)皮/細(xì)胞損傷和/或炎癥的所有評估指標(biāo)（CEC、IL-6、IL-8、CRP、LDH、D-二聚體和AST）的快速持續(xù)降低相關(guān)。實(shí)驗(yàn)室標(biāo)記物的時(shí)間模式與觀察到的臨床改善一致。尤其是，CEC計(jì)數(shù)似乎是評估內(nèi)皮損傷和治療反應(yīng)的可靠工具。Narsoplimab治療后IL-6和IL-8的時(shí)間改善作用表明，在COVID-19中，凝集素途徑的激活可能先于細(xì)胞因子的升高，并且凝集素途徑抑制對COVID-19感染患者的細(xì)胞因子風(fēng)暴具有有益的影響。
有2例患者（一例需要插管，另一例接受CPAP）的病程因大量的雙側(cè)肺血栓而進(jìn)一步復(fù)雜化，這2例患者在接受narsoplimab治療后也得到康復(fù)，可能得益于該藥物的抗凝作用。
研究中，narsoplimab的耐受性良好，沒有報(bào)告任何不良反應(yīng)。
2個(gè)具有相似的患者入組標(biāo)準(zhǔn)和基線特征的對照組被用于回顧性比較，這2個(gè)對照組顯示的死亡率分別為32%和53%。
目前，Omeros與美國政府機(jī)構(gòu)關(guān)于資助資金加速推進(jìn)narsoplimab大規(guī)模生產(chǎn)的討論已經(jīng)取得了進(jìn)展，目的是使更廣泛的COVID-19患者能夠獲取narsoplimab治療，同時(shí)為美國政府其他與COVID-19相關(guān)的項(xiàng)目提供narsoplimab。
參考來源：
1、Omeros rallies on positive narsoplimab data in severely ill COVID-19 patients
2、Endothelial Injury and Thrombotic Microangiopathy in COVID-19: Treatment with the Lectin-Pathway Inhibitor Narsoplimab
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