2020年8月27-29日，歐洲肝病學(xué)會（EASL）年會暨數(shù)字化國際肝 臟大會（DILC）以線上會議形式隆重召開，這是EASL首次以“數(shù)字化會議”模式召開的年度盛會，吸引來自世界各地的科學(xué)和醫(yī)學(xué)專家了解肝 臟研究的最新進(jìn)展，并交流臨床經(jīng)驗(yàn)。
此次會上報告的最新臨床研究進(jìn)展顯示，有2類藥物改善了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）疾病進(jìn)展的多個生物標(biāo)志物。這些研究評估了安全性、肝損傷的生化標(biāo)志和肝 臟脂肪，代表了治療脂肪性肝病的一種新策略——靶向脂質(zhì)代謝——的最新進(jìn)展。這種策略在解決2型糖尿?。═2DM）和肥胖及肝病方面的潛力使其成為當(dāng)前研究的焦點(diǎn)。
據(jù)估計，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）約影響全球25%的人口，NASH是NAFLD的一種極端發(fā)展形式，定義為伴隨有炎癥及肝細(xì)胞損傷的脂肪變性現(xiàn)象的出現(xiàn)。NASH可導(dǎo)致晚期肝 臟纖維化、肝硬化、肝衰竭及肝 臟腫瘤的產(chǎn)生。目前，NASH市場規(guī)模已達(dá)到400億美元，但尚未有任何藥物獲批治療NASH。
當(dāng)前的研究集中于多個病理學(xué)通路的廣泛機(jī)制，包括脂質(zhì)代謝。據(jù)估計，37.3%的T2DM患者存在NASH，因此影響脂質(zhì)代謝和炎癥的受體一直是研究的重點(diǎn)。其中包括類法尼醇X受體（FXR）以及胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體，前者負(fù)向調(diào)節(jié)肝 臟糖異生、脂肪生成和脂肪變性，而后者通過降低食欲、影響肝 臟脂質(zhì)含量和炎癥來改善血糖控制和減輕體重。
會上公布的臨床研究結(jié)果表明，靶向FXR、GLP-1、胃腸道激素受體是治療NASH非常有前途的方法，值得進(jìn)一步研究。
1、新型FXR激動劑EDP-305臨床研究結(jié)果：
EDP-305是Enanta制藥開發(fā)的一款新一代強(qiáng)效FXR激動劑。會上公布的是來自2a期ARGON-1研究的結(jié)果。該研究中，無肝硬化的纖維化NASH患者隨機(jī)分為安慰劑組（n=24）、EDP-305 1mg組（n=55）、EDP-305 2.5mg組（n=53），治療12周。
數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，高劑量EDP-305組在ALT（-27.9 U/L；p=0.0495）、脂肪百分比（-7.1%；p=0.0009；通過磁共振成像質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)測量）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（-49.4 U/L；p<0.0001）和作為藥效學(xué)標(biāo)志物的C4顯著降低（-72%；p<0.001）。高密度脂蛋白也顯著降低（-0.21mmol/L；p<0.0001）。
瘙癢是最常見的治療引起的不良事件，在安慰劑組、EDP-305 1mg組、EDP-305 2.5mg組分別有<5%、<10%和51%的受試者出現(xiàn)。這導(dǎo)致EDP-305 1mg組、EDP-305 2.5mg組分別有1.8%和20.8%的患者停藥。
總結(jié)：該研究中，結(jié)果證實(shí)FXR激動作用是NASH一個有價值的治療靶點(diǎn)，具有很強(qiáng)的抗脂肪變性作用和降低肝 臟炎癥損傷的潛力。這突出了需要開展大規(guī)模和更長期的臨床試驗(yàn)，來證明這類藥物在副作用最小化的劑量下的組織學(xué)益處。
2、GLP-1/GC雙重受體激動劑cotadutide臨床結(jié)果：
Cotadutide是阿斯利康開發(fā)的一款同類首個（first-in-class）胰高血糖素樣肽-1/胰高血糖素（GLP-1/GC）雙重受體激動劑。
會上公布的是一項(xiàng)2b期研究數(shù)據(jù)。該研究入組了834例超重或肥胖的T2DM患者，旨在評估cotadutide的整體代謝效應(yīng)，并對肝 臟生物標(biāo)志物進(jìn)行了探索性分析。研究中，患者被隨機(jī)分配，接受安慰劑、開放標(biāo)簽每日一次利拉魯肽1.8mg、每日一次皮下注射cotadutide（100μg，200μg，300μg），治療54周。
在治療結(jié)束時，與安慰劑組相比，所有cotadutide劑量組的體重均顯著降低（p＜0.001）；cotadutide 300μg劑量組與利拉魯肽治療組相比體重顯著降低（p=0.009）。
此外，cotadutide 200μg組（-12 U/L，p=0.009）和300μg組（-14.1，p=0.003）與安慰劑組相比、cotadutide 300μg組與利拉魯肽治療組相比（p=0.023），ALT也呈現(xiàn)相應(yīng)的顯著降低。與安慰劑組相比，cotadutide 300μg組NAFLD纖維化評分（NFS，p=0.01）和FIB-4（p=0.004）的改善進(jìn)一步證實(shí)了這些結(jié)果。
總結(jié)：該研究中，在超重/肥胖T2DM患者中，cotadutide在200μg劑量下與GLP-1受體激動劑利拉魯肽具有相似的減肥效果，300μg劑量下體重和ALT降低幅度更大。NFS和FIB-4的改善也非常令人鼓舞。數(shù)據(jù)支持了在NASH患者中對cotadutide進(jìn)行前瞻性臨床試驗(yàn)的必要性。
參考來源：Two novel treatments show promise in improving biomarkers of NASH pathology
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