近日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布了《臨床價值明確，無法推薦參比制劑的化學(xué)藥品目錄（第一批）》，117個品種無需開展一致性評價，有40個注射劑，25個片劑、3個散劑、4個顆粒劑、4個膠囊劑等，包括門冬氨酸鉀鎂注射液、轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液、鋁鎂加咀嚼片等品種。然而，目前，全國集采已經(jīng)逐漸常態(tài)化，仿制藥企業(yè)推動一致性評價勢在必行，否則不僅失去市場，更甚者直接淘汰出局。依著筆者多年從業(yè)醫(yī)藥經(jīng)驗，想從美國仿制藥發(fā)展中窺探中國仿制藥一致性評價可持續(xù)發(fā)展之道。
借美國仿制藥之師，中國仿制藥差在哪兒？
中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)薄弱，猶如襁褓嬰兒，輕不得，重不得，早期醫(yī)改猶如隔靴搔癢，無法取得顯著成效。因此，中國民族藥企對仿制藥上市，趨之若鶩，更有甚者老板“拍一拍”，一個仿制藥就上市了。
而監(jiān)管的缺失也是導(dǎo)致仿制藥泛濫一個誘因，低水平重復(fù)建設(shè)是早期仿制藥一大特色。據(jù)相關(guān)報道，國家藥監(jiān)局2004年就受理了10,009種“新藥”申請，而同期美國藥監(jiān)局僅受理了148種。2005年，藥監(jiān)局批準(zhǔn)了藥品注冊申請事項11,086件，其中80%是仿制藥。
數(shù)據(jù)顯示，我國5000多家的藥廠，99%都是仿制藥企業(yè)，藥品批文多達(dá)19萬個，95%都是仿制藥。我國制藥企業(yè)中大部分以仿制藥為主，2018年在國內(nèi)市場上，仿制藥占比高達(dá)63%，其余為創(chuàng)新藥3%。
1.差在輔料
中國醫(yī)藥界同仁大體共識，我國部分仿制藥質(zhì)量與國際先進(jìn)水平存在較大差距，其中很大一部分是因為輔料的問題。藥品不是單一成分起效，輔料的作用力對藥品療效和安全性影響也較大。部分產(chǎn)品因為輔料影響，導(dǎo)致不良反應(yīng)增加，在國外先后撤市。
美國食品和藥物管理局規(guī)定，仿制企業(yè)申報過程需要申報藥品輔料，以及輔料生產(chǎn)企業(yè)GMP證書和化驗分析證明，并提供分析步驟。
國內(nèi)并未有輔料相關(guān)強(qiáng)制規(guī)范，輔料的質(zhì)量不一，影響藥品療效和安全性。
2.差在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
歐美國家規(guī)定，仿制藥品的生物等效性實驗的參比藥物必須是專利保護(hù)期結(jié)束的原研藥；中國則允許模仿已上市的國產(chǎn)仿制藥，導(dǎo)致生物利用度越仿越低，藥品效果越仿約差，這一點(diǎn)在新的一致性評價中將有所改善。
過去，技術(shù)審評標(biāo)準(zhǔn)過低，仿制藥審批權(quán)力集中，公眾很難獲得知情權(quán)，致使國內(nèi)制藥企業(yè)無需嚴(yán)格進(jìn)行研究也可以申報成功，尤其是背后滋生腐敗。因此，中國的一些仿制藥目前能做到的僅是化學(xué)等同，而仿制藥一致性評價促進(jìn)生物等同、安全等同。
在此之前，向創(chuàng)新藥大國兄弟美國學(xué)習(xí)，亦是快速發(fā)展的有力途徑。
借美國仿制之路，走中國特色醫(yī)藥之道
在1983年的美國，只有35%專利過期的最暢銷原研藥面臨仿制藥的競爭，而仿制藥的市場份額也僅為13%。
早期仿制藥制度改革，對仿制藥的發(fā)展提供保障，致使很多原研藥面臨仿制藥的競爭。早期政策導(dǎo)致首仿獲得單獨(dú)定價權(quán)，同時也會搶占市場先機(jī)，獲得大部分市場份額，因此很多仿制藥企業(yè)爭相“搶仿”。而FDA推出“先到先審”為審批提供了大量可操控空間，藥企賄賂評審人員蔚然成風(fēng)，也就是美國歷史上著名的“仿制藥丑聞”。1984年當(dāng)天，Bolar制藥公司當(dāng)天發(fā)布40份ANDA申請，以確保產(chǎn)品的首個申請資質(zhì)，后期調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其大多申請都是具有欺詐性質(zhì)的。
之后，美國經(jīng)歷了原研藥生物等效性和可替代性的流程，就是通過一定生物等效性研究之后，確認(rèn)仿制藥的療效與安全性與原研藥相等，由醫(yī)生開具品牌藥或仿制藥處方，由藥師決定替換為哪一種仿制藥，這樣的流程幫助美國處方藥使用，從創(chuàng)新藥向原研藥轉(zhuǎn)變。
但是這一過程并不順利，在早些年，一些原研藥公司發(fā)動了一次強(qiáng)大的攻勢，詆毀仿制藥，而拋出與可替代性有關(guān)的投訴，正好作為敗壞仿制藥企業(yè)名聲攻勢的一部分。而在一些特殊領(lǐng)域，外企的攻擊正在奏效，由于其提出換回原研藥后，患者癲癇發(fā)作率降低，正在被患者認(rèn)知。
2011年美國仿制藥占處方量80%，占藥品總銷售額3200億美元的27%。2018年美國的藥品支出總計3440億美元，而仿制藥總體配方比率從2009年的75%提高到2018年的90%。
美國仿制藥長足發(fā)展，得益于其對仿制藥制度的改革，亦有成果與教訓(xùn)，值得我們借鑒。
集采重壓下，仿制藥發(fā)展模式改變，如何破局？
2018年底CDE指出，化藥新注冊分類實施前上市的仿制藥，未按一致原則審批的，均須開展評價，涉及10萬余個文號，4000余個品種。
從美國仿制藥發(fā)展路徑看，曾經(jīng)通過生物等效性和可替代性流程，幫助其仿制藥迅猛發(fā)展，中國仿制藥一致性啟動較晚，但是配合國家集采政策，仿制藥發(fā)展模式改變，來勢洶洶，其意義深遠(yuǎn)。
1.提升質(zhì)量
通過仿制藥一致性評價，我國仿制藥在質(zhì)量和療效上都會有大幅度提高。從目前看，大部分通過一致性評價仿制藥進(jìn)入國家集采，將促進(jìn)其用量，最終形成仿制藥的使用規(guī)模效應(yīng)，為其企業(yè)和產(chǎn)品品牌打下良好基礎(chǔ)。
但是與美國相同的是，部分外資藥企仍然提出“生物等效性”不同于“臨床等效性”，放大原研藥概念，以此對處方醫(yī)生進(jìn)行影響，已達(dá)成其繼續(xù)占據(jù)市場份額的目的。
2.降低藥費(fèi)
仿制藥一致性評價可以降低患者的用藥費(fèi)用，通過一致性評價的仿制藥，在質(zhì)量上和原研藥一致，由于仿制藥投入研究的周期短，研究費(fèi)用沒有原研藥那么高，所以價格往往比原研藥低很多，如果臨床用藥上優(yōu)先選用可以替代的仿制藥，可以很大程度上降低患者的用藥費(fèi)用。
尤其在國內(nèi)，除了本身藥品開發(fā)成本低，仿制藥價格較低，加之集采導(dǎo)致中國仿制藥價格具備全球競爭力。
3.產(chǎn)業(yè)升級
這一點(diǎn)最好，大量仿制藥企業(yè)無法通過仿制藥開發(fā)存活，逼迫仿制藥企業(yè)轉(zhuǎn)型，同時促進(jìn)我國藥企的優(yōu)勝劣汰，目前很多藥企為獲得更多競爭力已經(jīng)在加強(qiáng)新藥研究。未來傳統(tǒng)藥企的轉(zhuǎn)型之路將在近幾年完成，創(chuàng)新或仿制將是一種選擇。
我國仿制藥模式的改革道路崎嶇，但是參照美國發(fā)展的歷程，似乎中國仿制藥發(fā)展模式初見端倪，這個過程必然夾雜各方博弈，有贏家，必然存在輸?shù)哪且环健?/p>
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