相對于其他腫瘤，AML是治療藥物研發(fā)進展最緩慢的血液腫瘤之一，今年終于迎來了新突破——Onureg于2020年9月1日獲FDA批準，成為第一個也是目前唯一一個用于緩解期AML患者的維持療法，而其實AML新藥開發(fā)正在加速。
AML主要基因突變類型和獲批上市靶向藥
AML是一種起源于克隆性造血干細胞的遺傳異質性惡性腫瘤，相對罕見、但十分致命的腫瘤，美國每年有2萬新增病人，約1萬患者死亡，5年生存率低至28.7%。
盡管AML發(fā)病機制未明，但隨著分子學分型的發(fā)展，目前認為分子的突變會通過兩種機制來促成白血病的發(fā)生。一種是激活信號轉導通路的分子改變，從而影響造血細胞的生存、增殖和分化，這就包括Ⅲ型受體酪氨酸激酶FLT3或RAS家族成員；另一種是影響轉錄因子或轉錄共激活復合物成分，表觀遺傳調控，導致造血細胞分化受損，這就包括CCAAT/增強子結合蛋白α基因（CEBPA），核磷蛋白基因（NPM1）和參與多種代謝和表觀遺傳細胞過程的異檸檬酸脫氫酶（IDH）。
AML患者通常首先進行“誘導化療”，常用7+3標準化療（阿糖胞苷7天加上3天的蒽環(huán)類抗生素），后續(xù)再強化鞏固化療或進行異體造血干細胞移植治療。但AML患者中，只有少數能夠成功進行骨髓移植，大多數不僅可能對化療無反應而且會逐漸進展成復發(fā)或難治性AML，5年生存率極低。
AML新藥臨床開發(fā)趨勢
從近5年AML新藥在美國獲批的情況，也可以看出AML新藥臨床開發(fā)的趨勢主要有三類。
一是與標準療法聯用，打入一線治療。根據臨床上將患者分類——適合強烈化療和不適合強烈化療組，對于適合強烈化療的人群，7+3標準化療方法作為誘導化療一線治療的選擇難以撼動，midostaurin和gemtuzumab ozogamicin就采用了與“7+3”療法聯用的策略。類似的，針對不適合強化化療的人群，glasdegib和venetoclax也采用了與低強度化療，如阿糖胞苷，進行聯用。
二是挑戰(zhàn)復發(fā)難治性人群，這一人群因傳統治療CR率不高，因此新療法在單臂試驗中CR率有所提高，便有機會獲批，使得更多新靶點藥物、免疫治療進入AML藥物治療領域的開發(fā)。IDH1/2 、FLT3抑制劑靶向療法雖然會在臨床運用上受限于特殊基因突變人群，但是由于靶點療效已經得到確證，目前不少公司在開發(fā)下一代的靶向藥物，例如IDH1/2抑制劑vorasidenib，第三代FLT3抑制劑FF-10101等。
三是緩解后的維持治療，這個治療策略源自部分AML患者在接受強化誘導化療后達到緩解，但反應時間不持續(xù)，導致復發(fā)后總生存期短，因而獲得后的維持治療可能會對患者生存帶來改善。在過去的幾十年里這一治療策略未得到證實，直到BMS的Onureg（阿扎胞苷300mg片劑）因與安慰劑相比，能將總生存期（OS，主要終點）顯著提高了近10個月（中位 OS：24.7個月 vs 14.8個月，p=0.0009）而成為第一個獲批用于一線維持治療的療法。
免疫治療能否打入市場
盡管免疫檢查點抑制劑在AML療效不盡人意，但很多公司仍在積極探索免疫治療在AML中的前景，包括Forty Seven公司的靶向CD47的單抗magrolimab，因在與azacitidine聯合治療用于初治AML患者的Ib期試驗中ORR達到64%，尤其是在攜帶TP53突變的AML患者中，患者的ORR達到78%，已被獲美國FDA快速通道資格。
因AML細胞高表達CD123與原發(fā)治療失敗和不良預后有關，ImmunoGen公司的CD123-ADC IMGN632，MacroGenics的CD123×CD3的雙抗flotetuzumab和Mustang Bio的CD123 CAR T細胞療法，都在進行針對復發(fā)難治AML人群的探索。TIM-3受體是一種表達在免疫細胞和髓系白血病細胞表面的抑制性受體。它的表達水平與急性髓系白血?。ˋML）和MDS的嚴重程度相關。諾華的TIM-3單抗MBG453也正在開展與azacitidine and venetoclax聯用與不適合化療的AML患者II期臨床試驗。
隨著多個靶向藥物的批準，多個AML人群治療選擇增加，使得AML藥物治療市場將會得到很快擴大，阿糖胞苷等低甲基化化療市場占比將減少。同時監(jiān)管機構對于高度未滿足的AML治療市場的態(tài)度也變得相對更開放，盡管總生存OS仍是初治AML的金標準，但是目前也有試驗將無事件生存（EFS）、ORR率作為主要終點指標，且在更早期啟動大樣本量的隨機對照試驗，以獲得更為充足的療效和安全性數據，而獲得加快新藥的審評審批。屆時，AML藥物治療市場會有免疫治療的一席之地。
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