——繼吉利德、艾伯維、勃林格殷格翰和一票生物技術(shù)新貴之后，又一家制藥巨頭進(jìn)軍CD47領(lǐng)域。
上周二（9月8日），輝瑞進(jìn)行了一筆2500萬美元的股權(quán)投資，以每股10.88美元的價(jià)格買入了Trillium Therapeutics約230萬股普通股，該價(jià)格較9月4日收盤價(jià)高出15%。交易公布之后，Trillium Therapeutics受到投資者追捧，9月9日股價(jià)飆升43%。
此次交易允許Trillium Therapeutics保留對(duì)其資產(chǎn)的全部權(quán)利，同時(shí)可利用輝瑞的專業(yè)知識(shí)和資源。輝瑞腫瘤研發(fā)首席科學(xué)官Jeff Settleman將成為Trillium Therapeutics科學(xué)顧問委員會(huì)的首批成員之一。
Trillium Therapeutics是一家總部位于加拿大的免疫腫瘤學(xué)公司，致力于開發(fā)治療癌癥的創(chuàng)新免疫療法。該公司的臨床項(xiàng)目TTI-621和TTI-622是兩種獨(dú)特的SIRPαFc誘餌受體，可靶向結(jié)合CD47并阻斷其活性。
CD47是一種廣泛表達(dá)于多種細(xì)胞表面的糖蛋白，通過與吞噬細(xì)胞表面的SIRPα連接釋放“別吃我”信號(hào)，來阻止巨噬細(xì)胞吞噬健康細(xì)胞。然而，癌細(xì)胞卻狡猾地利用了這一機(jī)制來誘導(dǎo)免疫抑制，逃避巨噬細(xì)胞的吞噬作用。
近幾年，CD47已逐漸成為免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)明星靶點(diǎn)，對(duì)該領(lǐng)域的投資也呈現(xiàn)大幅增長：
2018年，勃林格殷格翰僅支付了3700萬美元與Surface Oncology達(dá)成了CD47抗體合作；
今年3月，吉利德以49億美元的價(jià)格收購了主打CD47抗體的Forty Seven公司；
近日，艾伯維與天境生物簽訂總額19.4億美元的交易，就天境生物自主研發(fā)的高度差異化創(chuàng)新CD47單抗lemzoparlimab（TJC4）在全球的開發(fā)和商業(yè)化開展合作。
此前，已有分析師預(yù)測(cè)，Trillium Therapeutics將會(huì)成為下一個(gè)被收購的CD47公司。而輝瑞此次股權(quán)投資，有可能是在做前期準(zhǔn)備工作。不過，Trillium Therapeutics首席執(zhí)行官Jan Skvarka在周二下午晚些時(shí)候的投資者電話會(huì)議上表示，輝瑞的這筆投資與Trillium Therapeutics任何合作伙伴或收購的優(yōu)先購買權(quán)均無關(guān)，這些選項(xiàng)仍然保持完全開放。
那么，吸引輝瑞的究竟是什么樣的資產(chǎn)呢？就在此次電話會(huì)議之前，Trillium Therapeutics為其2個(gè)先導(dǎo)項(xiàng)目TTI-621和TTI-622提供了一份早期人類數(shù)據(jù)，這是對(duì)3個(gè)月前在ASCO年會(huì)上公布數(shù)據(jù)的更新。
TTI-622
TTI-622是SIRPa-IgG4-Fc融合蛋白，與天境生物的候選藥物類似，與正常紅細(xì)胞的結(jié)合非常弱，不會(huì)引起血凝作用。目前的數(shù)據(jù)顯示，在先前接受過多種療法的復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤患者中，TTI-622單藥治療在0.8-9mg/kg劑量水平（6/18）下的總緩解率（ORR）為33%。尤其是在8mg/kg的水平下，6例患者中有3例實(shí)現(xiàn)客觀緩解，ORR達(dá)到了50%。目前，高劑量的安全性評(píng)估已經(jīng)完成，研究人員正著手研究12mg/kg，作為劑量遞增研究的下一步。
相比之下，在復(fù)發(fā)/難治性DLBCL患者中，吉利德magrolimab在全劑量30mg/kg下聯(lián)合利妥昔單抗治療的ORR為36%；ALX Oncology公司ALX148在全劑量50mg/kg下聯(lián)合利妥昔單抗治療的ORR為55%。雖然這并不是頭對(duì)頭的比較，但TTI-622已顯示出令人鼓舞的跡象，因?yàn)樵谄駷橹箿y(cè)試過的劑量水平下，TTI-622已經(jīng)與競爭產(chǎn)品最高劑量的聯(lián)合研究中取得了“可比性”的結(jié)果。同時(shí)，研究結(jié)果也顯示，“并非所有的IgG4都是平等的”，因?yàn)?年前新基終止了對(duì)其IgG4-CD47分子CC-90002的I期研究，而TTI-622的數(shù)據(jù)顯然比分析師預(yù)期的要好。
投行Cowen分析師Boris Peaker指出：“這是CD47靶向候選療法顯示的最強(qiáng)單藥治療數(shù)據(jù)，具有令人印象深刻的安全性。我們相信，即使12mg/kg的更高劑量不可耐受，在8mg/kg水平上達(dá)到的50%ORR足以使這種藥物進(jìn)一步推進(jìn)。”
不過，Trillium Therapeutics并不一定必須以單藥治療競爭，該公司首席科學(xué)官Bob Uger已列出了抗PD-(L)1藥物、蛋白酶體抑制劑Darzalex、Erbitux、Folotyn作為不同適應(yīng)癥的潛在配對(duì)藥物。但是，將堅(jiān)實(shí)的單藥數(shù)據(jù)作為基礎(chǔ)，讓管理者更加相信他們的藥物在組合中的表現(xiàn)會(huì)更好。
在安全性方面，Trillium Therapeutics披露有一例患者經(jīng)歷了4級(jí)不良事件，但首席商務(wù)官Yaping Shou解釋稱，這一分類更多的是因?yàn)檠芯咳藛T在COVID-19大流行期間格外謹(jǐn)慎并對(duì)患者進(jìn)行預(yù)防性血小板輸注，而不是因?yàn)槿魏伟Y狀（沒有癥狀）。該患者已停用8mg/kg劑量，但仍在接受TTI-622治療。
TTI-621
TTI-621是一種SIRPa-IgG1-Fc融合蛋白，其特點(diǎn)是可以用極低的劑量達(dá)到很大的效果。在1 mg/kg隊(duì)列中的6例可評(píng)估患者中，有1例患者部分緩解，1例皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者皮損完全清除。2例順利接受同種異體移植?，F(xiàn)在，1.4 mg/kg的劑量已經(jīng)被認(rèn)為在晚期復(fù)發(fā)/難治性血液癌癥患者中具有良好的耐受性，下一步是測(cè)試2.0 mg/kg。
Trillium Therapeutics計(jì)劃繼續(xù)評(píng)估這2個(gè)項(xiàng)目，確定哪一個(gè)項(xiàng)目會(huì)脫穎而出，但如果2個(gè)項(xiàng)目的應(yīng)用適應(yīng)癥不同，可能會(huì)同時(shí)推動(dòng)這2個(gè)項(xiàng)目的開發(fā)。最終，該公司會(huì)計(jì)劃進(jìn)軍實(shí)體腫瘤領(lǐng)域，其首席執(zhí)行官Jan Skvarka表示，輝瑞對(duì)該領(lǐng)域非常感興趣。
分析師Boris Peaker指出，在輝瑞投資之前，Trillium Therapeutics第二季度的現(xiàn)金和投資總額為1.308億美元，這被認(rèn)為足以為支撐到2022年。
在2018年新基終止CC-90002之后，CD47機(jī)制似乎命懸一線。但隨著制藥行業(yè)對(duì)CD47的興趣復(fù)蘇，更多的交易可能會(huì)到來，買家有大量資產(chǎn)可供選擇。
新康界的一篇分析文章指出，在解決血液不良反應(yīng)后，針對(duì)CD47-SIRPα通路的創(chuàng)新療法有望成為繼PD-(L)1之后，腫瘤免疫領(lǐng)域又一片豐饒的新大陸。2019年全球PD-(L)1藥物市場中，僅默沙東、百時(shí)美施貴寶、羅氏、阿斯利康上市的4款PD-(L)1單抗的累計(jì)銷售額就達(dá)到了224.32億美元。這意味著，CD47藥物憑借與PD-1藥物相似的廣譜抗腫瘤療效，其潛在市場可能也將達(dá)到200億美元的規(guī)模。
參考來源：
1、Abbvie looks east for CD47
2、Trillium Therapeutics: Corporate Overview(2020.09.08)
3、Dabbling in CD47, Pfizer infuses $25M into a biotech player touting positive monotherapy data
4、新康界：吸引艾伯維下注 天境生物的CD47到底是什么？
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