胰 腺癌（PaCa）是癌癥相關(guān)死亡的第四大原因，2018年美國(guó)約有55,440例新確診病例和44,330例死亡病例。由于該疾病的無癥狀性和缺乏用于檢測(cè)的特定生物標(biāo)志物，大多數(shù)病例確診時(shí)已為晚期，此時(shí)患者已無法進(jìn)行根治性切除治療。因此，PaCa患者的預(yù)后非常差，五年的相對(duì)生存率僅為8％。

       抗體藥物結(jié)合物（ADC）的構(gòu)建提出了許多限制臨床進(jìn)展的挑戰(zhàn)。特別是常用的生物結(jié)合方法對(duì)藥物與抗體偶聯(lián)的部位提供了最小限度的控制。在這里，通過將西妥昔單抗（CTX）的鏈間二硫化物與噠嗪酮重新橋接，以產(chǎn)生高度精細(xì)的抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）ADC來克服這些困難。

       抗體-藥物偶聯(lián)物（Antibody-drugconjugate，ADC）通常是指將具有細(xì)胞**的小分子偶聯(lián)至完整的IgG分子上，是增長(zhǎng)最快的一類生物治療藥物之一，目前被認(rèn)為具有改善PaCa治療策略的潛力。由于抗體能夠選擇性靶向表達(dá)抗原的細(xì)胞，而這種靶向作用可以大大提高偶聯(lián)分子的治療效果，特別是一些**大、無法進(jìn)行單一藥物治療的小分子。

       我們?cè)谝阎狢TX耐藥的KRAS突變胰 腺癌（PaCa）模型中進(jìn)行ADC活性的體外和體內(nèi)進(jìn)行了評(píng)估。計(jì)算模型被用于定量預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)不同ADC給藥方案的反應(yīng)。

       該研究通過將西妥昔單抗（cetuximab，CTX）的鏈間二硫化物與帶有澳瑞他?。╝uristatin）的噠嗪二酮重新偶聯(lián)，產(chǎn)生高度精制的抗EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）的ADC。研究人員在CTX抗性的KRAS突變胰 腺癌（PaCa）模型中對(duì)該ADC的活性進(jìn)行評(píng)估，并預(yù)測(cè)各種ADC給藥方案對(duì)腫瘤的影響。

       結(jié)果顯示，當(dāng)Auristatin與CTX的位點(diǎn)選擇性偶聯(lián)得到ADC平均藥物：抗體比（DAR）為3.9時(shí)，在納摩爾級(jí)濃度下會(huì)引起濃度和EGFR依賴性細(xì)胞**。在移植瘤模型中，ADC能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)和延長(zhǎng)存活期，且沒有出現(xiàn)明顯的**跡象。通過數(shù)學(xué)建模分析可以得到影響ADC功效的關(guān)鍵因素，包括腫瘤細(xì)胞上抗原的密度對(duì)藥物靶向調(diào)控的影響。

       綜上所述，我們的發(fā)現(xiàn)為CTX在PaCa治療中的應(yīng)用提供了新的希望，證明它可能被重新格式化為下一代ADC，并與預(yù)測(cè)模型工具相結(jié)合來指導(dǎo)成功的翻譯，另一方面，該研究為西妥昔單抗治療胰 腺癌也提供了新的可能性，說明其可以通過重排偶聯(lián)的方式，形成新型的抗體-藥物偶聯(lián)物。

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