哮喘是一種與氣道重塑相關的異質性炎癥性氣道疾病，患者由于氣道阻塞和氣道高反應性而出現氣短、氣喘等癥狀。預計到2025年，哮喘將影響全球4億人。目前，哮喘治療主要基于吸入皮質類固醇和支氣管擴張劑，抑制癥狀而不是改變疾病的自然病史，不足以控制5%-10%的患者的癥狀。哮喘被認為一種真正的多因素疾病，由多種環(huán)境因素和個體遺傳組成結合所致的相互作用，但同時也意味著了解哮喘的遺傳基礎有可能解開致病機制的問題。

       在過去30年里，人們對了解哮喘的遺傳危險因素的興趣增加。這些風險因素主要是單堿基對變異，即單核苷酸多態(tài)性（SNP），這是一種等位基因頻率在人群中超過1%的遺傳變異。之后引入陣列技術，并使全基因組關聯研究（GWASs）成為可能，分析患有和不患有哮喘的大量人群。在過去3年里，大樣本的合作研究以前所未有的速度加速對哮喘遺傳基礎的理解，使哮喘相關的獨立基因座數目增加到128個。

       近日，《柳葉刀呼吸醫(yī)學》雜志發(fā)布了哮喘遺傳學的最新進展，提供了來自GWASs的最新基因發(fā)現；利用表達數量性狀位點（eQTL）定位和編碼變異，將哮喘相關的SNP與可能的藥物靶點聯系起來，提出了新的藥物靶點；并考慮了基于基因組學的藥物重新定位治療哮喘的可能性。

       哮喘的GWAS與基因網絡

       第一份哮喘GWAS結果于2007年發(fā)布，指出了染色體17q12-21的遺傳變異與兒童哮喘有關。該位點的哮喘相關SNP與淋巴母細胞系中ORMDL3的mRNA表達水平相關。隨后的研究還將該位點的SNPs與全血細胞和肺組織中GSDMA、GSDMB、CRKRS、zpbb2和IKZF2的表達聯系起來。2017年研究發(fā)現，在一個特定的位點上密切相關的SNP可能都與哮喘有關，但只反映一個獨立的信號。在分析SNP的獨立性的基礎上，產生了31個頂級SNP。截至2019年4月，已發(fā)表論文確定了128個獨立哮喘相關SNPs。

       值得注意的是，17q12-21位點與兒童期哮喘有關，但與成人期哮喘無關。這一關聯表明，遺傳危險因素對哮喘患者的亞群可能特別重要。

       此外，GWAS可用于識別復雜疾病背后的生物網絡。假設哮喘靶基因不是孤立地起作用，而是可能聚集在與疾病發(fā)展有生物學相關性的網絡中。對這些網絡的識別可能為下游干預提供新的機會。

       這種通路阻斷的方法通常用于癌癥治療，因為一種癌癥可能是由于不同患者的不同基因突變引起，但也可以通過阻斷一個共同的下游通路來治療。GWASs在哮喘中涉及的途徑或基因網絡如導致嗜酸性粒細胞增多的IL-33–IL-1RL1受體途徑（導致嗜酸性粒細胞增多），或T輔助型2（Th2）細胞因子IL-5和IL-4RA受體（導致2型炎癥或病毒反應）。

       研究將161個哮喘靶基因通過多途徑分析，共發(fā)現了47條基因富集途徑，每條途徑中均有3-8個基因。同時，研究觀察到免疫通路的優(yōu)勢，尤其是受到MHC II和細胞因子及其受體（IL-33、IL-1RL1、IL-6R、IL-2）驅動的通路，如IL-2和IL-4信號通路、Th2途徑、T細胞與B細胞相互作用途徑以及腺苷A1受體信號途徑。

       但與此同時，161個哮喘靶基因中有71個（44%）沒有被注釋到任何途徑，如GSDMB、WDR36、ADAMTS4和PEX14，這表明目前對哮喘靶基因的生物學解釋由于缺乏功能證據而受到限制。

       基于哮喘遺傳學的靶點發(fā)現與藥物重新定位

       為了使藥物有效，它需要靶向與疾病因果途徑有關的蛋白質或這種因果途徑的生理抑制劑。在藥物靶點驗證之后，藥物開發(fā)仍然是一個耗時耗資的過程，包括毒理學研究、確定藥物的理化性質、優(yōu)化制造工藝和藥物配方，然后進行三個階段的臨床試驗。因此，與疾病高度相關但不是致病機制的一部分的生物標志物不是合適的藥物靶點。

       GWASs可以識別與疾病相關的基因，從而為驗證現有靶點和揭示新的藥物靶點提供了一種強有力的技術。許多疾病的遺傳學研究已經確定了編碼蛋白質的基因，這些蛋白質已經被市場上的藥物所靶向。例如，一項血脂異常的GWAS鑒定出HMGCR基因，該基因編碼HMG-CoA還原酶蛋白。HMGCR的靶向是他汀類藥物，他汀類藥物被開發(fā)用于降低血液中膽固醇的濃度。這一發(fā)現具有高度相關性，因為它已經表明，以基因研究為靶點的藥物上市成功率（從第一階段到批準）大約是為沒有遺傳證據的靶點開發(fā)的藥物的兩倍。雖然呼吸疾病領域沒有基于基因組學的靶點發(fā)現的例子，但脂質領域的例子可能說明了它的潛力。

       遺傳學也可以用來幫助預測靶點的“副作用”，比如那些有所謂保護性基因變異的個體。例如，那些在IL33中有一個罕見的遺傳變異（rs146597587-C）的人，哮喘發(fā)生的風險較低，循環(huán)血嗜酸性粒細胞也較低。這表明降低IL-33濃度或部分阻斷IL-33功能是安全的。

       最新研究將現有的142個蛋白質編碼基因（即潛在的哮喘藥物新靶點）分為了兩類：一，針對藥物靶點發(fā)現，選擇藥物處于臨床開發(fā)1期或更早的靶點；二，對于藥物重新定位，選擇了在2期臨床試驗或更高階段臨床開發(fā)藥物的目標。

       根據以上步驟及多次篩選，最終產生了22個藥物靶點。這22個靶點分為7類，包括酶、細胞表面受體、載體、離子通道、結構蛋白、轉錄因子等）。細胞表面受體可產生有趣的候選藥物，因為它們很容易被激動劑激活，或被競爭性拮抗劑及配體導向、受體導向抗體所拮抗。研究強調了以下編碼受體的靶基因：IL7R、CCR7、IL2RB、ITGB8和GPR183。

       藥品重新定位的概念是指對某一特定條件下上市或開發(fā)中的藥品進行鑒定，目的是將其用于另一種疾病。因為已經建立了藥物安全性，這種方法提高了藥物開發(fā)效率，降低了成本和時間。分析表1中22個靶基因的在研藥物發(fā)現，有些是目前可用的，有些是在2期或更高階段的臨床研究中。其中10個是針對哮喘的新靶點。

       在這10個新靶點中，3個靶點的藥物已經上市，分別為靶向HDAC3的tucidinostat和vorinostat，靶向IL6R的sarilumab和tocilizumab，以及靶向SLC22A5的諾氟沙星；1個靶點（APOA2）的藥物處于3期臨床試驗；5個靶點處于2期臨床試驗，分別靶向ERBB3、NOD2、TLR6、LTA、PSMB9；1個靶點（EP300）的藥物處于1/2期臨床試驗。其中有兩個突出的靶點需要強調，即IL6R和NOD2。

       未來發(fā)展方向

       在靶向治療的發(fā)展中，使用基因研究方法可能會為精確醫(yī)學在以下三種不同情況下鋪平道路。

       第一，基因測試可以識別那些風險基因型與市場上的藥物靶點有關的基因型。有遺傳風險的個體可能比沒有風險基因型的人對這種藥物的反應更好。如果相當大比例的疾病是由這種風險等位基因引起的，針對該基因的療法將可能是成功的。雖然已知哮喘基因變異在人群水平上能夠解釋哮喘的比例很小，但尚不清楚這些變異及其相互作用在個體水平上的重要性；需要進行干預研究來解決這個問題。

       第二，哮喘風險等位基因也可能與生物標記物（如細胞因子或可溶性受體）相連，這些生物標記物可作為選擇潛在應答者的標記物。例如，編碼IL-33受體IL1RL1的基因中的哮喘風險變體與肺和血清中較低濃度的可溶性受體蛋白IL1RL1-a有關。這一發(fā)現可能表明，低濃度IL1RL1-a的個體對抗IL-33–IL1RL1治療有反應，這有待進一步研究。

       第三，對哮喘患者亞組的基因研究可能揭示出對該亞組很重要的基因變異，如兒童哮喘、嗜酸性哮喘或中重度哮喘患者。在這種表型驅動的方法中，針對這些表型特異基因的藥物可能對這些患者亞群有效。

       除了遺傳學，許多因素可能最終決定治療反應。個體間和個體內治療反應的這種差異可能是由于不同的因素造成的，如時間特異性和組織特異性表觀遺傳效應、主要的免疫炎癥途徑、重塑組織的貢獻以及靶點藥物的局部效應和濃度。此外，環(huán)境因素如吸煙、過敏原暴露、營養(yǎng)或微生物因素可能與遺傳因素相互作用，從而影響哮喘的臨床特征、病程和治療反應。

       盡管在過去的幾年里已經發(fā)現了許多新的哮喘靶基因，但一個重要的問題仍然存在：醫(yī)學和科學領域如何利用這些見解來開發(fā)新的藥物或重新利用現有治療哮喘的藥物？最近在哮喘基因變異鑒定方面的進展指出了許多有趣的藥物靶點，包括經典的表面受體。此外，利用基于基因組學的藥物重新定位，如現有的藥物olamkicept和inarigivir soproxil，可能會被用于哮喘患者的臨床研究。

       研究指出，目前的回顧和分析受到在歐洲血統(tǒng)人群研究中占主導地位的限制，迫切需要對其他種族的人群進行更多的研究。更重要的是，對于許多哮喘基因來說，相關的途徑研究是缺失的，因為功能證據的出現滯后于基因發(fā)現。整合基因發(fā)現、功能證據和治療干預的多學科研究可能為開發(fā)急需的哮喘治療方法提供一條前進的道路。

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