引言
近日，艾伯維（AbbVie）宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)抗癌藥Venclexta（Venclyxto）聯(lián)合阿扎胞苷（AZA）、或地西他濱、或低劑量阿糖胞苷（LDAC），用于治療新診斷的急性髓性白血?。ˋML）成人患者（患者要求年齡≥75歲，或因合并癥而排除使用強化誘導(dǎo)化療）。在美國，Venclexta于2018年獲得FDA加速批準(zhǔn)用于上述適應(yīng)癥。此次批準(zhǔn)將Venclexta上述適應(yīng)癥由加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為了完全批準(zhǔn)。此前，Venclexta 也被批準(zhǔn)與 Rituxan 聯(lián)合，用于治療慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）和小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（SLL）。
Venclexta
Venclexta/Venclyxto是一種首創(chuàng)、口服、選擇性B細(xì)胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制劑，由艾伯維與羅氏合作開發(fā)，雙方共同負(fù)責(zé)美國市場的商業(yè)化（商品名：Venclexta），艾伯維則負(fù)責(zé)美國以外市場的商業(yè)化（商品名：Venclyxto）。在美國，venetoclax已被FDA授予了5個突破性藥物資格（BTD）：1個BTD被授予一線治療CLL、2個BTD被授予治療復(fù)發(fā)性或難治性CLL、2個BTD被授予一線治療AML。截至目前，venetoclax已在全球多個國家批準(zhǔn)上市，用于成人治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、小細(xì)胞淋巴瘤（SLL）、急性髓性白血病（AML）。
Venclexta的活性藥物成分為venetoclax，這是一種口服B細(xì)胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制劑，BCL-2蛋白在細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡）中發(fā)揮重要作用，可阻止一些細(xì)胞（包括淋巴細(xì)胞）的凋亡，并且在某些類型癌癥中過度表達(dá)，與耐藥性的形成相關(guān)。venetoclax旨在選擇性抑制BCL-2的功能，恢復(fù)細(xì)胞的通訊系統(tǒng)，讓癌細(xì)胞自我毀滅，達(dá)到治療腫瘤的目的。
評估Venclexta一線治療急性髓性白血?。ˋML）的III期VIALE-A研究（NCT02993523）結(jié)果已在線發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2020; 383:617-629.)。該研究在尚未接受治療、無法耐受傳統(tǒng)強化化療、新診斷的AML患者中開展，比較了安慰劑+阿扎胞苷（AZA，一種低甲基化劑）方案、venetoclax+阿扎胞苷方案的療效和安全性。
VIALE-A 的 III 期試驗結(jié)果表明，在 AML 患者中，與單用阿扎胞苷相比， Venclexta 與阿扎胞苷聯(lián)合使用降低了 43% 的死亡率，并且改善了總生存期（OS），由 9.6 個月延長至 14.7 個月。完全緩解率為 37%，實現(xiàn)了 19% 的增長。
Venetoclax合成路線一覽
WO 2012058392
2012 年，原研公司艾伯維在專利中報道了Venclexta的合成路線。該路線以2-甲氧羰基-5，5 二甲基環(huán)己酮(1) 為原料，在強堿NaH 作用下經(jīng)烯醇化和羥基磺酰化獲得化合物2，接著在鈀催化劑和氟化銫的催化下與對氯苯硼酸經(jīng)Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)獲得化合物3，再經(jīng)硼氫化鋰還原得到化合物4?；衔?磺酸酯化后，不經(jīng)分離，在堿性條件下與N-叔丁氧羰基( Boc) 哌嗪親核取代得到化合物5?；衔?脫Boc 得到化合物6，接著與化合物7進(jìn)行親核取代反應(yīng)生成化合物8。化合物8經(jīng)NaOH水解，而后以EDC為縮合劑與化合物9發(fā)生N-酰化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物Venclexta。相關(guān)參考文獻(xiàn)未給出每步反應(yīng)的收率，所以該路線的總收率未知。
該路線為實驗室探索階段合成路線，較少考慮工業(yè)化生產(chǎn)潛質(zhì)，合成路線冗長，關(guān)鍵中間體7等合成條件苛刻。反應(yīng)路線中需要用到貴重金屬催化劑，有多步反應(yīng)需要長達(dá)24h反應(yīng)時間，增加了物料成本與時間成本，因此還有較大的優(yōu)化空間。
US 9199992
Chan研究團(tuán)隊通過專利US 9199992報道了一條Venclexta合成的新路線。此合成路線以價廉的3，3-二甲基環(huán)己酮(10) 為原料，通過4步反應(yīng)獲得中間體6，各步收率較高。中間體6與化合物13經(jīng)貴金屬鈀化合物和配體催化，偶聯(lián)得到中間體14。最后經(jīng)水解得羧酸并通過縮合劑成酯得到目標(biāo)產(chǎn)物Venclexta。此路線比上一代路線更加簡潔，總體上反應(yīng)條件較溫和，不存在高溫反應(yīng)。
2019年，該團(tuán)隊發(fā)表文章J. Org. Chem. 2019, 84, 8, 4814-4829（DOI:10.1021/acs.joc.8b02750），對該合成工藝路線進(jìn)行了更加細(xì)致的優(yōu)化。優(yōu)化后，該路線能夠以總收率46%制備液相純度高于99%的API。單批能夠制備API達(dá)到8.5Kg規(guī)模，滿足了Venclexta臨床研究的需要。
CN 104370905
國內(nèi)專利CN104370905報道了一條新的合成路線。該路線以5-羥基-7-氮雜吲哚(16) 為起始原料，在K2CO3作用下于DMF 中親核取代得到中間體17，再經(jīng)鈀碳加氫還原得到胺基中間體18。而后中間體18與二氯乙基胺經(jīng)親核取代得到哌嗪中間體19。隨后中間體19與甲磺酸酯中間體20反應(yīng)生成化合物8。最終經(jīng)水解，成酯得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線直線合成的總收率為30%，總體上反應(yīng)條件溫和，操作簡單，沒有無水無氧等苛刻要求。
參考文獻(xiàn)
1. N Engl J Med. 2020; 383:617-629.
2. WO 2012058392
3. US 9199992
4. J. Org. Chem. 2019, 84, 8, 4814-4829.
5. CN104370905
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