近年來，生物醫(yī)藥領(lǐng)域逐步成為全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的重心，由于生物藥需求量不斷增長、多款原研生物藥專利到期以及技術(shù)研發(fā)水平不斷提升等諸多因素影響，生物類似藥也受到了前所未有的關(guān)注，成為藥企爭相進入的領(lǐng)域。在29日的DIA年會生物制品創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化專場上，學(xué)者與企業(yè)人士多角度闡述了生物類似藥的定義及相關(guān)政策、市場情況。

       2015年以前，我國尚無生物類似藥明確定義，所有申請均按新生物制品管理。而經(jīng)過一系列改革，2020年3月，注冊法規(guī)納入生物類似藥相關(guān)內(nèi)容。在國家政策支持及市場引領(lǐng)下，或許以生物類似藥為抓手，入局研發(fā)熱潮，是企業(yè)實現(xiàn)“彎道超車”的捷徑。

       生物類似藥與仿制藥

       生物類似藥與仿制藥“和而不同”。2020年7月1日，《藥品注冊管理辦法》正式實施。在第四條中，明確生物制品按照生物制品創(chuàng)新藥、生物制品改良型新藥、已上市生物制品（含生物類似藥）等進行分類。對于化學(xué)藥分類而言，同樣包含三個層級，分別是化學(xué)藥創(chuàng)新藥、化學(xué)藥改良型新藥和仿制藥，與生物制品分類層級完全一致，因此，從某種意義上講，生物類似藥與仿制藥有諸多相似之處，但亦存在差別。

       生物類似藥突出相似，化學(xué)仿制藥強調(diào)相同。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，生物類似藥（Biosimilar）是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲批準(zhǔn)注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品。而仿制藥的概念則是指與商品名藥物在劑量、安全性、效力、質(zhì)量、作用以及適應(yīng)癥上相同的仿制品。前者突出相似，后者強調(diào)相同。這一差異源于生物藥與化學(xué)藥結(jié)構(gòu)的不同，傳統(tǒng)化學(xué)藥物擁有精確的化學(xué)分子式和分子結(jié)構(gòu)，而生物藥分子量較大，蛋白質(zhì)、氨基酸等物質(zhì)復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和作用方式難以實現(xiàn)準(zhǔn)確復(fù)制。此外，即使分子式相同，且通過相同的細(xì)胞或微生物產(chǎn)生，生物藥的療效和安全性亦可能出現(xiàn)變化。

       全球生物類似藥市場規(guī)模分析

       憑借特異性強、治療效果好和藥理活性高等特點，生物藥目前已成為世界上最炙手可熱的藥品。近年來，在年度全球藥品銷售T o p  10榜單中，生物藥往往能占據(jù)7-8個席位。以2019年全球藥品銷售額T o p 10榜單為例，化學(xué)藥僅有阿哌沙班、來那度胺和利伐沙班入圍，其余的藥物均為生物藥，藥王修美樂繼續(xù)傲視群雄。

       2019年全球市場規(guī)模逼近3000億美元。在全球市場，生物藥市場規(guī)模屢創(chuàng)新高，且增速持續(xù)提升，2019年生物藥全球市場規(guī)模達2864億美元，同比增長9.4%。與生物藥接近10%的增速相比，化學(xué)藥的增速則相形見絀，2019年同比增長僅3.2%。未來，隨著技術(shù)的不斷進步及新靶點、新療法的不斷發(fā)現(xiàn)，生物制劑的市場規(guī)模有望持續(xù)提升。（值得注意的是，化學(xué)藥的市場規(guī)模仍遠(yuǎn)超生物藥的市場規(guī)模，2019年全球化學(xué)藥市場規(guī)模達10380億美元，生物藥僅2864億美元，前者是后者的3倍）

       全球生物類似藥增速較快，但整體規(guī)模較小。在生物類似藥市場，2019年全球市場規(guī)模達95億美元，2015-2019年的復(fù)合年增長率為37.5%，遠(yuǎn)超生物藥市場的增速。不難發(fā)現(xiàn)，與2864億美元的生物藥相比，生物類似藥市場規(guī)模極小，僅占3.3%。造成這一現(xiàn)象的因素包含諸多方面，首先，跌落專利懸崖的生物藥市場規(guī)模有限。據(jù)Evaluate統(tǒng)計，到2020年，過專利保護期的生物藥市場規(guī)模達874億美金，僅占生物藥市場的1/3；其次，重磅產(chǎn)品的失去專利保護時間較短。修美樂的美國專利于2016年專利失效，美羅華的美國專利2015年失效，赫賽汀的美國專利2019年到期，時間均不長；最后，附加專利和持續(xù)進行的訴訟案件可以延長原研藥的專利，艾伯維曾表示，盡管修美樂的專利于2016年底失效，但在2022年前均無須擔(dān)心仿制藥競爭的問題。

       我國生物類似藥市場規(guī)模分析

       我國生物藥市場發(fā)展迅速，增速顯著高于全球水平。我國生物藥起步較晚，但生物藥市場發(fā)展勢頭良好，2019年市場規(guī)模達3172億元。2015年-2019年復(fù)合增長率超過25%。與全球10%的增速相比，我國生物藥市場仍處于發(fā)展的快車道中。

       2019年以來，我國生物類似藥市場被徹底引爆。我國生物類似藥市場早年增速較為緩慢，2015年-2017年復(fù)合增長率僅15%，不及生物藥整體的增速。但該現(xiàn)象在2018年后出現(xiàn)了改變，尤其是在2019年，生物類似藥市場被徹底點燃，同比增長達75%，市場規(guī)模達28億人民幣。

       生物類似藥的相繼獲批助力市場做大做強。2019年增速的顯著提升源于一批生物類似藥的相繼獲批，2019年亦被認(rèn)為是我國生物類似藥的元年。2019年2月，復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗（漢利康）獲批上市，2019年銷售額達到7900萬元，2020年上半年銷售額實現(xiàn)9580萬元。同年，百奧泰和海正藥業(yè)的阿達木單抗、齊魯制藥的貝伐珠單抗相繼獲批上市。截至2020年10月29日，共有8款生物類似藥獲批上市。隨著一批重磅產(chǎn)品的相繼上市，我國生物類似藥市場未來可期。

       我國生物類似藥研發(fā)動向

       目前，我國生物類似藥的研發(fā)方興未艾，一大批企業(yè)均在此領(lǐng)域深耕細(xì)作。從趨勢上看，生物類似藥的研發(fā)主要呈現(xiàn)出研發(fā)熱情高昂、集中度高、競爭劇烈的發(fā)展態(tài)勢。

       我國生物類似藥在研數(shù)量全球領(lǐng) 先。在DIA年會上CDE相關(guān)部門領(lǐng)導(dǎo)表示，我國目前約有270個生物類似藥處于研發(fā)狀態(tài)，其中一半處于臨床前研究階段，65個提交臨床申請。放眼全球，數(shù)據(jù)顯示，美國在研的生物類似藥為262個，韓國147個，歐洲80個，不難發(fā)現(xiàn)，我國在研的生物類似藥數(shù)量處于全球領(lǐng) 先水平。這反映出制藥企業(yè)對生物類似藥的研發(fā)熱情高昂，但背后投射出你追我趕的激烈競爭局面。

       研發(fā)集中度高，競爭激烈。我國生物類似藥的研發(fā)主要集中在利妥昔單抗、曲妥珠單抗、阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那西普和阿瓦斯汀六個單克隆抗體融合蛋白的藥物，主要對應(yīng)CD20、Her2、TNF-α、VEGF等靶點。以阿達木單抗為例，除了已上市的三款生物類似藥，復(fù)宏漢霖的HLX-03、君實生物的UBP1211均已遞交上市申請，通化東寶、神州細(xì)胞、華海藥業(yè)等的TNF-α生物類似藥處于臨床III期研究階段。

       我國生物類似藥面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略

       雖然，生物類似藥市場發(fā)展前景廣闊，但仍然面對許多挑戰(zhàn)，CDE相關(guān)部門領(lǐng)導(dǎo)對此也做出解答。

       從國家層面講，法律法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)體系尚不完善，缺乏配套鼓勵政策，包括優(yōu)先審評、支付體系、醫(yī)保政策等，缺乏完善的藥物警戒體系。所以進一步完善法律法規(guī)體系和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)體系、制定全生命周期配套鼓勵政策、完善藥物安全性監(jiān)測系統(tǒng)成為下一步的重點工作。

       而在技術(shù)層面，這一領(lǐng)域本身存在許多不確定因素影響，在相似性評價標(biāo)準(zhǔn)、適應(yīng)癥外推、逐步遞進研究之間評價的銜接等諸多方面都存在問題。需要監(jiān)管機構(gòu)、學(xué)術(shù)機構(gòu)以及企業(yè)多方溝通交流，出臺相關(guān)指南，加強上市后風(fēng)險控制和安全性監(jiān)測。

       目前我國正處在由仿制為主到仿創(chuàng)結(jié)合的關(guān)鍵戰(zhàn)略機遇期，在“重大新藥創(chuàng)制”等科技專項的支持下，我國生物類似藥在研發(fā)各關(guān)鍵環(huán)節(jié)的總體能力顯著提升，產(chǎn)業(yè)化鏈條不斷完善。希望制藥企業(yè)能把握生物類似藥的發(fā)展機遇，與時間賽跑，在研發(fā)浪潮中沙海淘金。