11月2日，吉利德和Galapagos NV聯(lián)合宣布EMA已經(jīng)受理了其口服選擇性JAK1抑制劑filgotinib（200mg）的新適應(yīng)癥申請，用于治療對常規(guī)療法或生物制劑的反應(yīng)不足或不耐受的中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎（UC）成人患者。

       潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種影響結(jié)腸的慢性特發(fā)性炎癥性疾病，通常包括緩解期和活動(dòng)期。UC的常見癥狀是血性腹瀉和直腸緊迫感。目前，UC尚無治愈方法，大多數(shù)患者需要終身服藥，日本首相安倍就因?yàn)樵摬〉睦_宣布辭職。臨床上，UC治療的目標(biāo)是誘導(dǎo)緩解（減輕癥狀或無癥狀）。如果達(dá)到了這一目標(biāo)，就需要接受維持治療，以防止疾病復(fù)發(fā)。據(jù)估計(jì)，40%的患者每年都會(huì)復(fù)發(fā)，而且沒有達(dá)到持續(xù)的緩解。

       filgotinib是一種高度選擇性JAK1抑制劑，由Galapagos發(fā)現(xiàn)和開發(fā)。吉利德于2015年12月底與Galapagos達(dá)成了總額高達(dá)20億美元的協(xié)議，共同開發(fā)filgotinib。2019年12月，吉利德與衛(wèi)材就在日本市場分銷和共同推廣口服選擇性JAK1抑制劑filgotinib達(dá)成協(xié)議，其中吉利德日本公司負(fù)責(zé)filgotinib的制造和監(jiān)管批準(zhǔn)，衛(wèi)材負(fù)責(zé)在日本分銷該藥物，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和其他潛在的未來適應(yīng)癥，包括UC、克羅恩病、銀屑病關(guān)節(jié)炎等。

       2019年12月，吉利德向FDA提交了filgotinib治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的新藥申請，而且吉利德為了縮短其審查時(shí)間使用了一張優(yōu)先審評券。遺憾的是，今年8月份，F(xiàn)DA拒絕了filgotinib的新藥申請。

       不過，9月26日，filgotinib在歐盟和日本傳來了捷報(bào)，被批準(zhǔn)單藥或聯(lián)合甲氨蝶呤（MTX）用于治療對一種或多種疾病修飾抗風(fēng)濕藥物（DMARD）應(yīng)答不足或不耐受的中度至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）成人患者，商品名為Jyseleca，批準(zhǔn)的規(guī)格包括100mg和200mg。

       此次，filgotinib治療UC的新藥申請是基于IIb/III期研究SELECTION的積極結(jié)果。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，在1348例先前沒有接受過生物制劑或先前接受過生物制劑治療的中度至重度活動(dòng)性UC成人患者展開，旨在評估每日一次選擇性JAK1抑制劑filgotinib的療效和安全性。

       SELECTION研究包括2個(gè)誘導(dǎo)試驗(yàn)和1個(gè)維持試驗(yàn)。隊(duì)列A誘導(dǎo)試驗(yàn)入組的是生物制劑初治患者，隊(duì)列B誘導(dǎo)試驗(yàn)入組的是生物制劑經(jīng)治患者。在2項(xiàng)誘導(dǎo)試驗(yàn)中，患者以2:2:1的比例隨機(jī)分配接受filgotinib 200mg、100mg、安慰劑。在誘導(dǎo)第10周實(shí)現(xiàn)臨床緩解或臨床反應(yīng)的患者，以2:1的比例進(jìn)行再次隨機(jī)分配，接受其誘導(dǎo)劑量的filgotinib或安慰劑，治療直至第58周。完成SELECTION研究58周治療的患者，進(jìn)入SELECTION長期擴(kuò)展試驗(yàn)，以評估filgotinib在中重度活動(dòng)性UC患者中的長期安全性。

       數(shù)據(jù)顯示：在生物制劑初治患者（隊(duì)列A）中，與安慰劑組相比，200mg劑量filgotinib組在治療第10周獲得臨床緩解的患者比例在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著增加（26.1% vs 15.3%，p=0.0157）。在生物制劑經(jīng)治患者（隊(duì)列B）中，與安慰劑組相比，200mg劑量filgotinib組在治療第10周獲得臨床緩解的患者比例在統(tǒng)計(jì)學(xué)上也顯著增加（11.5% vs 4.2%，p=0.0103）。在維持試驗(yàn)中，接受200mg劑量filgotinib治療的患者有37.2%實(shí)現(xiàn)臨床緩解，安慰劑組為11.2%（p＜0.0001），而接受100mg劑量filgotinib治療的患者中有23.8%實(shí)現(xiàn)臨床緩解，安慰劑組為13.5%（p=0.0420），2種劑量的filgotinib均達(dá)到維持試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。

       安全性方面，在生物制劑初治和經(jīng)治患者的誘導(dǎo)試驗(yàn)中，各治療組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似，且均無死亡病例。而在維持試驗(yàn)中，服用200mg劑量filgotinib的患者中有4.5%出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，而相應(yīng)的安慰劑組患者沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。服用100mg劑量filgotinib的患者中有4.5%出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，相應(yīng)的安慰劑組患者中為7.7%。其中在維持試驗(yàn)中，filgotinib 200mg治療組有2例死亡，但根據(jù)尸檢報(bào)告，一名先前患有哮喘的患者死于哮喘惡化，另一名先前患有動(dòng)脈粥樣硬化的患者死于左心室心力衰竭，2例死亡均被研究者評定為與研究藥物無關(guān)。

       此次，filgotinib的UC新適應(yīng)癥申請被歐盟受理，將進(jìn)一步增加其在JAK抑制劑領(lǐng)域的市場競爭力。不過，filgotinib的前景并不樂觀，在吉利德發(fā)布的第三季度報(bào)告中，filgotinib在銀屑病關(guān)節(jié)炎的III期臨床研究、強(qiáng)直性脊柱炎、葡萄膜炎的II期臨床研究都已經(jīng)暫停。至于為什么暫停這三項(xiàng)臨床試驗(yàn)，吉利德表示在第四季度與FDA會(huì)面討論filgotinib拒批的完整回復(fù)函時(shí)FDA將為filgotinib更廣泛的開發(fā)計(jì)劃提供信息。醫(yī)藥市場調(diào)研機(jī)構(gòu)Evaluate Pharma對filgotinib于2024年在美國的銷售預(yù)測已從兩年前的15億美元下降到如今的8.18億美元。

       而且，值得一提的是，早在2012年艾伯維就與Galapagos簽署了一項(xiàng)高達(dá)13.5億美元的協(xié)議共同開發(fā)filgotinib，但在2015年9月艾伯維宣布終止合作并將filgotinib相關(guān)權(quán)利歸還給了Galapagos公司。至于放棄filgotinib，艾伯維給出的理由是其JAK抑制劑Upadacitinib在中期臨床試驗(yàn)中也表現(xiàn)良好，同時(shí)又可以降低該類藥物開發(fā)的成本。從目前filgotinib在美國的狀況來看，當(dāng)時(shí)艾伯維的決定也算明智。

       關(guān)于JAK抑制劑及其市場競爭

       JAK是目前最熱門的靶點(diǎn)之一，引得不少大型跨國藥企紛紛布局該領(lǐng)域，迄今為止全球已經(jīng)批準(zhǔn)多款JAK抑制劑（詳見下表），而批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括RA、骨髓纖維化、銀屑病關(guān)節(jié)炎、UC、移植物抗宿主病等。

       上述幾款JAK抑制劑中，Xeljanz表現(xiàn)最為亮眼，不僅獲批適應(yīng)癥最多，且銷售額也最高，其2019年銷售額高達(dá)22.42億美元。而Jakafi隨著新適應(yīng)癥的獲批也已成為諾華的核心產(chǎn)品，2019年銷售額達(dá)到11.14億美元，且該藥首個(gè)也是唯一一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)治療類固醇難治性急性移植物抗宿主?。℅vHD）的藥物。Olumiant除了被批準(zhǔn)治療RA，還被開發(fā)用于治療斑禿、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和特應(yīng)性皮炎，其中FDA曾授予其治療斑禿的突破性藥物資格和治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的快速通道資格，不過該藥帶有嚴(yán)重感染和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)的黑框警告，上市后銷售額增長并不迅速，2019年銷售額僅有4.27億美元。而另外幾款藥物獲批較晚且獲批適應(yīng)癥少，未來市場潛力如何還不好判斷，不過業(yè)界非?？春肦invoq，EvaluatePharma曾預(yù)測其2024年銷售額有望達(dá)到25.7億美元。

       此外，目前還有多款JAK抑制劑處于臨床試驗(yàn)階段，如輝瑞的JAK1抑制劑PF-04965842、JAK3抑制劑PF-06651600、TYK2抑制劑PF-06826647和TYK2/JAK1抑制劑PF-06700841，以及信達(dá)生物/Incyte公司的JAK1抑制劑itacitinib、恒瑞醫(yī)藥/瑞石生物的JAK1抑制劑SHR0302、微芯生物的JAK3抑制劑CS12192、澤璟制藥的杰克替尼等。其中PF-04965842和PF-06651600分別被FDA授予治療中重度特應(yīng)性皮炎和斑禿的突破性藥物資格。