今年， Gilead公司就一項(xiàng)免疫腫瘤項(xiàng)目達(dá)成了開發(fā)協(xié)議，這筆投資的價(jià)值充分說明了生物制藥行業(yè)對新一代腫瘤免疫靶標(biāo)保持著很高的熱情。Gilead公司預(yù)付了8500萬美元，投資了3500萬美元的股權(quán)，并承諾向Jounce Therapeutics公司支付高達(dá)6.85億美元的開發(fā)里程碑款項(xiàng)，以獲得其臨床前項(xiàng)目JTX-1811的許可。JTX-1811靶向免疫抑制腫瘤浸潤T調(diào)節(jié)(TITR)細(xì)胞的受體，該受體通常幫助腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)測。就在這筆交易達(dá)成的幾個(gè)月前，Gilead公司剛剛與Arcus公司達(dá)成了一項(xiàng)價(jià)值20億美元的協(xié)議，開發(fā)一系列腫瘤免疫療法。

       第一代腫瘤免疫藥物的靶點(diǎn)是免疫檢查點(diǎn)，并產(chǎn)生了像Keytruda（默克公司的PD-1抑制劑）這樣的重榜藥物。新一代腫瘤免疫療法包括第二代檢查點(diǎn)抑制劑，以及能與多種新出現(xiàn)的免疫靶點(diǎn)相互作用的藥物。

       TIGIT靶點(diǎn)

       一個(gè)新出現(xiàn)的免疫靶點(diǎn)引起了免疫腫瘤學(xué)界的注意，它就是TIGIT，它在淋巴細(xì)胞上表達(dá)，并被證明與腫瘤細(xì)胞上的CD155相互作用，以抑制抗癌免疫細(xì)胞。2018年，Merck公司的報(bào)告稱，在正在進(jìn)行的1期臨床試驗(yàn)中，用公司正在研究的TIGIT靶向藥物和Keytruda聯(lián)合治療晚期實(shí)體瘤，使40%的患者病情穩(wěn)定。Merck公司目前正在招募患者進(jìn)行非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)聯(lián)合治療的2期臨床試驗(yàn)。

       Roche公司緊隨其后，推出了TIGIT組合戰(zhàn)略。今年5月，在美國臨床腫瘤學(xué)會上，Roche公司報(bào)告稱，公司的抗TIGIT候選抗體與PD-L1阻斷劑Tecentriq聯(lián)合使用，可使31%的NSCLC患者的腫瘤縮小，效果要好于單獨(dú)使用Tecentriq。

       Gilead公司與Arcus公司的交易還包括一種抗TIGIT候選藥物，最近進(jìn)入了非小細(xì)胞肺癌的2期臨床試驗(yàn)階段。Arcus公司將該藥物與自己的PD-1阻斷劑zimberelimab聯(lián)合使用。

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       TIGIT（T cell Ig and ITIM domain）是脊髓灰質(zhì)炎病毒受體（PVR）/Nectin家族的成員。TIGIT在淋巴細(xì)胞中高表達(dá)，特別是在效應(yīng)和調(diào)節(jié)性CD4+ T細(xì)胞、濾泡輔助CD4+ T細(xì)胞、效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞中高表達(dá)。TIGIT的高親和力配體是CD155。而腫瘤表面高表達(dá)CD155，CD155一旦與NK細(xì)胞和T細(xì)胞表面的TIGIT結(jié)合，NK細(xì)胞和T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用就會被抑制。CD112和CD113也可與TIGIT結(jié)合，不過親和力弱得多。

       TIGIT可以在腫瘤免疫循環(huán)的多個(gè)步驟中抑制免疫細(xì)胞[1]：a，TIGIT可以抑制NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用；b，TIGIT可以誘導(dǎo)免疫抑制性DC細(xì)胞；c，TIGIT可以誘導(dǎo)CD8T細(xì)胞的啟動和分化；d，TIGIT能夠抑制CD8T的腫瘤殺傷作用。

       CD47靶點(diǎn)

       另一個(gè)免疫靶點(diǎn)CD47長期以來一直備受關(guān)注，因?yàn)樵絹碓蕉嗟淖C據(jù)表明腫瘤利用該蛋白逃避免疫攻擊。問題是，阻斷CD47會導(dǎo)致危險(xiǎn)的血液副作用。現(xiàn)在，有多家公司表示，他們的抗CD47藥物已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了理想的風(fēng)險(xiǎn)效益，其中包括ALX Oncology公司。ALX Oncology公司在今年2月的C輪融資中籌集了1.05億美元，并于7月份上市公開募股，獲得了1.62億美元的資金支持。目前，該公司靶向CD47的藥物ALX148進(jìn)入了2期臨床試驗(yàn)。

       今年3月，Gilead公司在CD47上斥資49億美元收購了Forty Seven公司及其處于中期研發(fā)的候選藥物magrolimab。Forty Seven公司2018年臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，該藥物與Roche公司的Rituxan聯(lián)合使用，對非霍奇金淋巴瘤有很好的療效。

       現(xiàn)在， AbbVie公司也加入了開發(fā)抗CD47藥物的競賽，與I-Mab公司合作耗資20億美元開發(fā)lemzoparlimab。臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，該藥物與Celgene公司的Vidaza聯(lián)合使用時(shí)，超過50%的骨髓增生異常綜合征(MDS)或急性骨髓白血病患者完全緩解（CR）。5月份公布的最新數(shù)據(jù)顯示，積極的反應(yīng)隨著時(shí)間的推移而增加，56%的MDS患者在6個(gè)月時(shí)表現(xiàn)出完全緩解（CR）。

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       CD47也被稱為整合素相關(guān)蛋白，屬于免疫球蛋白超家族。CD47是一種廣泛表達(dá)的膜蛋白，基本上正常組織（包括紅細(xì)胞）都表達(dá)。CD47首次被確認(rèn)為卵巢癌的腫瘤抗原，之后又被發(fā)現(xiàn)在急慢性骨髓白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、非霍金性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和膀胱癌等多個(gè)癌癥中表達(dá)。CD47所對應(yīng)的配體是信號調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα），主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞為了保護(hù)自己，在細(xì)胞表面表達(dá)大量的CD47，CD47與巨噬細(xì)胞表面的SIRPα結(jié)合，傳遞"Don't eatme"抑制信號，腫瘤細(xì)胞不會被巨噬細(xì)胞吞噬，從而保護(hù)自己；反之，CD47被抗體結(jié)合，腫瘤細(xì)胞會被巨噬細(xì)胞吞噬。

       BTN3A靶點(diǎn)

       新的免疫靶點(diǎn)BTN3A在許多實(shí)體腫瘤和血液癌癥中高表達(dá)，并證明可以激活某些抗腫瘤T細(xì)胞來應(yīng)對特定的應(yīng)激信號。2019年12月，BTN3A領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)、總部位于法國的ImCheck公司在由輝瑞創(chuàng)投(Pfizer Ventures)牽頭的B輪融資中籌得5300萬美元，隨后9月又追加了700萬美元?，F(xiàn)在，ImCheck公司已經(jīng)開始了BTN3A靶向藥物的臨床試驗(yàn)。

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       ImCheck公司正在開發(fā)嗜乳脂蛋白（BTN）的藥物，其中最先進(jìn)的靶標(biāo)是BTN3A，它是γ9δ2T細(xì)胞的主要激活劑。更重要的是，BTN3A在各種實(shí)體和血液癌癥中均過表達(dá)，并且通常與良好的預(yù)后相關(guān)。

       ImCheck目前正在開發(fā)兩個(gè)針對BTN3A的項(xiàng)目:用于治療癌癥的活化抗體(ICT01項(xiàng)目)和用于治療自身免疫性疾病的拮抗劑抗體(ICT21項(xiàng)目)。ImCheck的早期臨床前計(jì)劃包括針對其他BTN/BTNL家族成員(ICT03-ICT08)的治療性抗體，旨在抑制或激活不同的免疫亞群（其中包括γ9δ2T細(xì)胞）。

       γ9δ2T細(xì)胞是非常規(guī)T淋巴細(xì)胞的子集，具有獨(dú)特的T細(xì)胞受體，能夠識別應(yīng)激細(xì)胞（例如感染或癌細(xì)胞）表面的危險(xiǎn)信號，而不依賴于MHC呈現(xiàn)。重要的是，沒有MHC的限制意味著γ9δ2T細(xì)胞的行為與不同個(gè)體表達(dá)的MHC等位基因的差異無關(guān)，并保證了它們抵抗已經(jīng)失去MHC表達(dá)的癌細(xì)胞的能力，這是在晚期腫瘤中逃避免疫系統(tǒng)檢測的常見機(jī)制。

       免疫檢查點(diǎn)的改良

       目前，腫瘤免疫療法的大部分研究工作都集中在改良像PD-1這樣的免疫檢查點(diǎn)的靶向性。例如，初創(chuàng)公司Shattuck Labs正在開發(fā)一種分子，這種分子不僅可以消除免疫系統(tǒng)的剎車，還可以促使T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞。Takeda公司參與了Shattuck公司抗PD -1藥物的開發(fā)，今年6月，該公司在B輪融資1.18億美元，以推進(jìn)其產(chǎn)品線。

       目前，阻斷檢查點(diǎn)CTLA-4的藥品市場由Bristol Myers Squibb公司的Yervoy主導(dǎo)，該公司2019年的銷售額為15億美元?，F(xiàn)在，其他公司也希望為抗CTLA市場提供新的選擇，包括Agenus公司和MacroGenics公司，這兩家公司正在對他們的候選產(chǎn)品進(jìn)行早期研究。MacroGenics公司正在開發(fā)一種能同時(shí)靶向PD-1和CTLA-4的雙特異性藥物。該藥物來自于公司DART藥物開發(fā)平臺，該平臺已經(jīng)獲得了來自Roche等公司的投資。

       不過，一些改進(jìn)已知檢查點(diǎn)的努力遇到了障礙。Novartis公司正在測試其抗PD -1候選藥物spartalizumab聯(lián)合Tafinlar/Mekinist用于BRAF V600突變陽性且不適合手術(shù)的黑色素瘤患者的一線治療。Tafinlar和Mekinist是酪氨酸激酶抑制劑，可以減緩BRAF突變的黑色素瘤細(xì)胞的生長。今年8月Novartis披露，在一項(xiàng)涉及500多名晚期黑色素瘤患者的試驗(yàn)中，該組合藥物未能達(dá)到主要終點(diǎn)。諾華還有其他一些關(guān)于spartalizumab聯(lián)合治療多種腫瘤的試驗(yàn)，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肺癌和食道癌。

       雖然針對免疫檢查點(diǎn)的研究碰到了一些挫折，但是相信這些挫折并不會影響免疫腫瘤學(xué)的研發(fā)，因?yàn)槟壳叭杂?50多個(gè)腫瘤免疫藥物在研究中，腫瘤免疫療法前途依舊光明。

       參考文獻(xiàn)

       [1]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1471490616301508

       [2]https://www.acrobiosystems.com/A1037-Leukocyte-Surface-Antigen-CD47.html

       [3] ImCheck公司官網(wǎng)

       作者：Cageling