引言

       ALK 是一種跨膜受體酪氨酸激酶，屬于胰島素受體超家族，在正常條件下，配體與ALK 受體結(jié)合可引起ALK 二聚化和下游激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，下游信號通路包括PI3K/AKT/mTOR 通路和RAS/MEK/ERK通路。在間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等多種惡性腫瘤中，ALK 基因突變或染色體易位導(dǎo)致了ALK 信號通路異常表達(dá)，促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展。由于ALK融合突變屬于少見的突變；并且，擁有該突變的患者，往往能夠利用目前已上市的ALK靶向藥物極大的延長生命時間。因此，ALK突變靶點(diǎn)又被人稱為"鉆石突變"，形容其如鉆石般"稀有"而"珍貴"。

       近年來，ALK靶向治療藥物如第一代克唑替尼（Crizotinib），第二代塞瑞替尼（Ceritinib）、阿來替尼（Alectinib），第三代勞拉替尼（Lorlatinib）等等先后獲批上市，極大地改變了非小細(xì)胞肺癌的治療效果。在研藥物百花齊放，爭奇斗艷，下面筆者按照小分子藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分類，對部分在研藥物進(jìn)行一個簡單的介紹。

       在研藥物簡介

       2-胺基嘧啶類化合物

       Conteltinib (CT-707) 是由國內(nèi)公司首藥控股研發(fā)的1類創(chuàng)新藥，屬于第二代ALK抑制劑。目前，CT-707針對ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌患者（包括初治患者及克唑替尼耐藥和治療不耐受的患者）的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對于初治患者，450 mg劑量組患者客觀緩解率達(dá)到87.5%，疾病控制率100%。對于克唑替尼耐藥的患者，300 mg劑量組患者的整體緩解率達(dá)到83.3%，疾病控制率100%。在450 mg以上劑量組的患者中，中位無進(jìn)展生存期為13個月，58%的患者緩解持續(xù)時間超過11個月。在安全性方面，CT-707最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)和轉(zhuǎn)氨酶升高，多為1~2級。目前，CT-707多個II期、III期臨床實(shí)驗(yàn)（CTR20200770、CTR20181770）正在進(jìn)行當(dāng)中。

       CEP-37440是由TEVA公司開發(fā)的具有口服活性的FAK/ALK雙重抑制劑。CEP-37440對多種ALK突變體表現(xiàn)出抑制活性，包括1151Tins ALK (Kd = 2.6 nM), C1156Y ALK (Kd = 1.6 nM), F1174L ALK (Kd = 1.1 nM), and L1196M ALK (Kd = 3.3 nM)。CEP-37440具有優(yōu)異的理化性質(zhì)和藥物代謝屬性，溶解度和口服生物利用度較高，并且具有較低的清除率、**以及良好的腦滲透性。2015年，已完成的I期臨床試驗(yàn)（NCT01922752）顯示，其對晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤（如炎癥性乳腺癌和NSCLC）患者具有明顯的治療作用。

       AZD3463是阿斯利康（AstraZeneca）在2013年設(shè)計(jì)的一種ALK / IGF1R抑制劑，目前仍未進(jìn)入臨床階段。該抑制劑對多種克唑替尼耐藥突變表現(xiàn)出良好的活性（L1196M和T115Ins）。研究表明，AZD3463可以通過阻斷ALK介導(dǎo)的PI3K / AKT / mTOR途徑有效抑制具有WT ALK和ALK激活突變（F1174L和D1091N）的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系的增殖。

       三嗪環(huán)類化合物

       ASP3026是由Astellas公司開發(fā)第二代ALK抑制劑。在H2228的異種移植模型中，ASP3026通過口服可以很好地吸收進(jìn)入腫瘤組織，其濃度比血漿中高10倍，并且可以在較寬的治療范圍內(nèi)誘導(dǎo)腫瘤消退。此外，該化合物對表達(dá)克唑替尼耐藥的L1196M以及阿來替尼耐藥的V1180L突變體的細(xì)胞具有有效的抗腫瘤活性。根據(jù)兩項(xiàng)已完成的I期臨床試驗(yàn)（NCT01401504和NCT01284192），ASP3026在實(shí)體瘤和B細(xì)胞淋巴瘤患者中顯示出療效。

       胺基吲唑雜環(huán)化合物

       Entrectinib (NMS-E628) 是具有口服活性的Trk，ROS1和ALK抑制劑。2019年6月18日，日本厚生勞動?。∕HLW）批準(zhǔn)羅氏Entrectinib恩曲替尼用于治療成人和兒童患者的神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸受體激酶（NTRK）融合陽性，晚期復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤，成為第一個在日本上市的泛組織抗癌藥物。2019年8月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Entrectinib用于ROS1陽性轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌和所有NTRK融合實(shí)體瘤（12歲以上）。

       而對于ALK靶點(diǎn)，Entrectinib對克唑替尼耐藥突變?nèi)鏛1196M和C1156Y敏感。值得注意的是，Entrectinib可以有效地穿過血腦屏障，可以用于治療腦轉(zhuǎn)移的NSCLC。

       氨基吡嗪化合物

       Ensartinib恩沙替尼（X-396）是由貝達(dá)藥業(yè)開發(fā)的新型強(qiáng)效、高選擇性的ALK抑制劑。2020年8月8日，在第21屆世界肺癌大會（WCLC）的前會上，披露了恩沙替尼eXalt3研究數(shù)。eXalt3研究是一項(xiàng)國際多中心隨機(jī)對照III期研究，旨在頭對頭比較恩沙替尼與傳統(tǒng)一代ALK-TKI克唑替尼治療一線治療ALK陽性NSCLC的療效和安全性。在此項(xiàng)研究中，恩沙替尼憑借mPFS 25.8個月，腦轉(zhuǎn)移客觀緩解率ORR 64%的驚人數(shù)據(jù)有望成為ALK陽性NSCLC一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)。研究中發(fā)現(xiàn)恩沙替尼對一些二代TKI耐藥的位點(diǎn)展現(xiàn)出強(qiáng)大的有效率，如G1202R突變、I1171和F1174突變。這為二代TKI耐藥后的后續(xù)治療提供了新選擇。同時，恩沙替尼的體外實(shí)驗(yàn)顯示，除了對ALK融合基因有抑制作用外，其同樣對ROS1、C-MET及NTRK都有抑制作用。

       根據(jù)近日最新消息，恩莎替尼已離開了第二輪補(bǔ)充資料隊(duì)列。此前恩莎替尼已完成了生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，完成兩輪發(fā)補(bǔ)后，預(yù)計(jì)獲批在即。

       酰氨基苯并咪唑類化合物

       Belizatinib是由Amgen/Tesaro開發(fā)的ALK抑制劑。Belizatinib具有口服活性，對野生型重組 ALK 的IC50值為0.7?nM，并且還可以有效抑制R1275Q和L1196M突變體。已完成的I / II期臨床研究（NCT02048488）表明，Belizatinib對克唑替尼耐藥的NSCLC具有良好的治療效果。

       大環(huán)類化合物

       Repotrectinib (TPX-0005) 是由崔景榮博士創(chuàng)立的TP Therapeutics公司開發(fā)的一種大環(huán)化合物，屬于第四代ALK抑制劑，同時對ROS1，TRK等靶點(diǎn)具有極高活性。該化合物對ALK突變?nèi)鏕1202R（IC50 = 1.26 nM）和L1196M（IC50 = 1.08 nM）具有強(qiáng)力的抑制作用。值得注意的是，近日研究人員公布了Repotrectinib最新2期研究TRIDENT-1中期數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，對于初治ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌患者，Repotrectinib客觀緩解率達(dá)到86%；經(jīng)過TKI及化療的非小細(xì)胞肺癌患者，客觀緩解率達(dá)到40%；經(jīng)過TKI但未接受化療的ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌患者，客觀緩解率達(dá)到67%；NTRK陽性TKI經(jīng)治的晚期實(shí)體腫瘤患者，客觀緩解率達(dá)到50%。基于此，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）有望加快對Repotrectinib的審批上市。

       結(jié)語

       靶向治療改變了NSCLC 患者的治療標(biāo)準(zhǔn)，在一定時間內(nèi)有效地控制了疾病的進(jìn)展，顯著地改善了NSCLC 患者的總生存期和無進(jìn)展生存期。然而，原發(fā)性和獲得性耐藥不可避免地使靶向治療的應(yīng)用產(chǎn)生了瓶頸，增加了NSCLC 治療的難度。發(fā)生ALK-TKIs 耐藥的腫瘤細(xì)胞可發(fā)生不同類型的突變，因此持續(xù)性監(jiān)測耐藥突變，實(shí)現(xiàn)基于基因狀況的精準(zhǔn)治療是至關(guān)重要的。隨著研究的深入，相信未來會有更多克服不同ALK耐藥突變的ALK-TKIs 應(yīng)用于臨床，使NSCLC逐漸由致命性疾病向慢性疾病轉(zhuǎn)換。

       參考文獻(xiàn)：

       1. J. Med. Chem. 2019, 62, 24, 10927-10954.

       2. Translational Lung Cancer Research, 2019, 8(Suppl 3):S280-S289.

       3. Lung Cancer: Targets and Therapy, 2019:10 11-20.

       4. https://clinicaltrials.gov/