近日，美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會（AACE）和美國內(nèi)分泌協(xié)會（ACE）發(fā)布了有關(guān)血脂管理和心血管病預(yù)防的新規(guī)則。這份新規(guī)則與國際其它指南和共識主要的方向一致，但差異在于：如果患者風(fēng)險極高，加用依折麥布后低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）含量仍高于55mg/dl，則不建議在給予他汀類藥物后給予依折麥布，而應(yīng)直接使用PCSK9抑制劑，然后加用依折麥布或其它藥物。

       PCSK9抑制劑是一種具有開創(chuàng)性的降膽固醇藥物，可通過抑制前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/Kexin 9型（PCSK9）與低密度脂蛋白（LDL）受體（LDLR）的結(jié)合，顯著降低心血管疾病患者LDL-C水平。IMS曾預(yù)測，20%血脂異常的美國患者將不再使用他汀類藥物，轉(zhuǎn)而使用PCSK9單抗抑制劑。RBC Capital Markets分析師的預(yù)測則更為直觀：PCSK9抑制劑類藥物的市場將超過90億美元，即使是大多數(shù)人相對保守的估計(jì)，這類藥物的年度銷售額也將高達(dá)30億美元。然而PCSK9抑制劑市場到底如何，本文將一探究竟。

       PCSK9抑制劑的機(jī)理

       心血管疾?。–ardiovascular Disease，CVD）是我國死亡率最高的疾病，占總死亡率的40%，遠(yuǎn)超腫瘤等惡性疾病。在心血管疾病中，動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋrteriosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD）占所有病因的95%以上。ASCVD最常見的病癥包括冠心病、腦卒中等。

       ASCVD的主要誘因是體內(nèi)過量的低密度脂蛋白膽固醇（Low Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）。低密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇不同（HDL-C：High Density Lipoprotein-Cholesterol），后者被譽(yù)為“好膽固醇”，可減少膽固醇在血管壁的沉積，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。而LDL-C則是“壞膽固醇”，會誘發(fā)動脈粥樣硬化。人體內(nèi)低密度脂蛋白與高密度脂蛋白的含量跟食物與運(yùn)動息息相關(guān)，例如堅(jiān)果、魚中的不飽和脂肪可降低低密度脂蛋白水平，運(yùn)動則可以提升高密度脂蛋白的水平。

       他汀類藥物是降低LDL-C的傳統(tǒng)利器，但對于CVD的治療存在“6%效應(yīng)”。對于LDL-C的治療，不得不提及他汀類藥物。上世紀(jì)80年代，他汀類藥物面世，由于其降低膽固醇效果顯著，被譽(yù)為“自然界送給人類的完美禮物”，立普妥（阿托伐他?。┮彩鞘讉€進(jìn)入百億俱樂部的藥品。但隨著他汀類藥物的廣泛使用，藥物的缺陷和不足逐漸顯現(xiàn)，包括6%效應(yīng)與副作用。在Chillas研究中，兩組急性冠脈綜合征的患者分別接受三個月的高強(qiáng)度他?。?0-40mg）和中等強(qiáng)度他?。?0mg）治療，但結(jié)果卻不盡人意。在膽固醇水平的降低上，高強(qiáng)度他汀僅比中等強(qiáng)度他汀增加6%，LDL-C水平下降由20.2%下降至26.6%，但不良反應(yīng)危險，包括肌無力、肌壞死、神經(jīng)風(fēng)險卻成倍增加，這被稱為他汀的“6%效應(yīng)”。

       PCSK9通過與LDLR結(jié)合，使LDLR無法發(fā)揮降低血液內(nèi)LDL-C的作用。針對他汀類治療高危CVD的不足，科學(xué)家又開始將目光投入新的治療領(lǐng)域。不久，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9）進(jìn)入了科學(xué)家的視野?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，一群美國黑人由于基因突變，體內(nèi)缺失PCSK9，膽固醇含量較一般人大幅降低。根據(jù)PCSK9的作用機(jī)制，PCSK9可以與低密度脂蛋白受體（Low Density Lipoprotein Receptor, LDLR）結(jié)合，后者是清除體內(nèi)LDL-C的關(guān)鍵。當(dāng)血液經(jīng)過肝 臟時，肝細(xì)胞表面的LDLR會與LDL結(jié)合，進(jìn)而降低血液中LDL-C水平。但當(dāng)PCSK9存在時，由于其與LDLR親和力更強(qiáng)，會優(yōu)先與LDLR結(jié)合，導(dǎo)致體內(nèi)LDL-C堆積，造成血液中膽固醇含量超標(biāo)。

       因此，降低血脂的關(guān)鍵在于抑制PCSK9與LDLR的結(jié)合，使LDLR恢復(fù)清除LDL-C的功能。PCSK9抑制劑由此應(yīng)運(yùn)而生，并展現(xiàn)出極強(qiáng)的膽固醇控制能力，實(shí)驗(yàn)證明可降低50%~70%的LDL-C含量，因此自上市之日便被寄予厚望，IMS預(yù)測20%的美國血脂異?；颊邔⑥D(zhuǎn)向使用PCSK9抑制劑，市場空間廣闊。但現(xiàn)實(shí)卻狠狠地?fù)羲榱薎MS的預(yù)測。

       PCSK9抑制劑競爭格局

       目前，全球僅有兩款PCSK9抑制劑上市，分別是伊洛尤單抗和阿利珠單抗，兩款藥物均已在我國上市。

       1.伊洛尤單抗

       伊洛尤單抗是全球首款PCSK9抑制劑，2015年8月獲FDA批準(zhǔn)上市，2019年獲NMPA批準(zhǔn)上市。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，伊洛尤單抗單獨(dú)作用或與依折麥布聯(lián)用在降低血脂方面有顯著效果，LDL-C下降幅度高達(dá)48.8%，且未見有嚴(yán)重不良反應(yīng)事件報(bào)道。

       2. 阿利珠單抗

       阿利珠單抗降脂效果較他汀類藥物和依折麥布顯著增強(qiáng)。阿利珠單抗由賽諾菲與再生元聯(lián)合開發(fā)，2015年在美國上市，2019年在中國上市，較伊洛尤單抗遲到兩年時間。在其II期臨床試驗(yàn)中，主要選擇了阿托伐他汀治療無效的患者，對比發(fā)現(xiàn)使用PCSK9抑制劑的患者體內(nèi)LDL下降了90%。在III期臨床試驗(yàn)中，與依折麥布對照組相比，PCSK9抑制劑組試驗(yàn)者體內(nèi)LDL-C水平下降47%，遠(yuǎn)高于對照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相當(dāng)。

       PCSK9抑制劑的困局

       盡管PCSK9抑制劑療效顯著，但在全球市場，伊洛尤單抗與阿利珠單抗的市場表現(xiàn)均不盡人意。伊洛尤單抗2015年上市后，2016年和2017年銷售額僅為1.41和3.19億美元，而阿利珠單抗的銷售額則更加糟糕，2016年與2017年銷售額均未突破2億美元。

       這歸咎于伊洛尤單抗與阿利珠單抗高昂的售價。以國內(nèi)市場為例，目前伊洛尤單抗國內(nèi)定價1298元/支，若采取每兩周注射一次，單次140mg，年用藥金額達(dá)31152元，若采取每月注射一次，單次420mg，年用藥金額達(dá)46728元；阿利珠單抗國內(nèi)定價2320元/支，每兩周一次，年用藥金額達(dá)55680元。

       與PCSK9動輒上萬元的高價相比，老前輩他汀類藥物價格則十分親民。經(jīng)過帶量采購的洗禮，國產(chǎn)10mg阿托伐他汀鈣片的售價已跌至0.12元/片，以每天一片測算，年用藥金額僅43.8元。即使患者選擇原研藥，年用藥金額也僅為2000余元。從價格的角度，短期內(nèi)PCSK9抑制劑面對他汀類藥物，可謂毫無優(yōu)勢。

       對于銷售額萎靡不振的困局，安進(jìn)與賽諾菲展開了殘酷的價格戰(zhàn)。2018年，安進(jìn)與賽諾菲達(dá)成協(xié)議，將藥物的價格由14000美元/年降至4500-6600美元/年，降幅達(dá)60%。藥品價格的銳減帶來了銷售額的迅速提升，2018年伊洛尤單抗和阿利珠單抗銷售額同比增長達(dá)72.41%和57.44%。然而，該增速并未持續(xù)，2019年，伊洛尤單抗增速大幅下降至20%，阿利珠單抗銷售額不及2018年整體銷售額。不難發(fā)現(xiàn)，降價的策略并未給企業(yè)帶來持續(xù)的利潤，反而削減了企業(yè)的利潤，以量換價的邏輯實(shí)屬失敗。

       以量換價究竟是不是個好策略

       從目前來看，PCSK9抑制劑以量換價的邏輯失敗了，但卻值得深入思考：究竟以量換價對于企業(yè)是否為一個好策略。實(shí)際上，以量換價對于企業(yè)的利弊權(quán)衡是個復(fù)雜的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)問題。簡單來說，企業(yè)面對以量換價的時候需要從兩方面考慮：

       一是藥品以量換價后，盡管價格出現(xiàn)下降，但由于患者人群呈幾何倍放大，最終給企業(yè)帶來了巨大的利潤。典型的案例為石藥集團(tuán)丁苯酞，2003年上市后，銷售量始終萎靡不振，2009年銷售額僅1億人民幣。2009年納入醫(yī)保后，銷售量一飛沖天，截至2019年銷售額已突破50億人民幣。

       二是藥品以量換價后，降價帶來銷量的提升并不能彌補(bǔ)價格下降導(dǎo)致的讓利，殘酷的價格談判實(shí)際上削弱了企業(yè)的競爭力。帶量采購中，拜耳的拜糖平以0.18元超低價中標(biāo)，而在今年的半年報(bào)中，拜糖平銷售額下滑劇烈，根本原因在于市場量的提升不足以彌補(bǔ)價格的下跌。

       這迥然不同的結(jié)果實(shí)則歸因于與藥品、市場、份額等因素的差異?？紤]到國內(nèi)恒瑞、君實(shí)、信立泰等企業(yè)均在加緊研發(fā)作用于PCSK9靶點(diǎn)的藥物，不得不說，針對PCSK9的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)思考要提速了。

       本文用到的一些簡稱：

       CVD：Cardiovascular Disease， 心血管疾病

       LDL：Low Density Lipoprotein，低密度蛋白

       LDL-C：Low Density Lipoprotein- Cholesterol 低密度脂蛋白膽固醇

       HDL-C：High Density Lipoprotein-Cholesterol，高密度脂蛋白膽固醇

       PCSK9：Proprotein Convertase Subtilisin/kexin type 9，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9

       LDLR：Low Density Lipoprotein Receptor, 低密度脂蛋白受體