Alnylam是RNAi治療領(lǐng)域的全球領(lǐng)導(dǎo)者，已推出了2款RNAi藥物（Onpattro、Givlaari），另有2款RNAi藥物（lumasiran及諾華合作產(chǎn)品inclisiran）目前正在接收監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審查，其管線中還有多款產(chǎn)品處于后期臨床開發(fā)階段。
近日，該公司在11月13-17日舉行的美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）2020年科學(xué)會(huì)議上公布了在研RNAi藥物ALN-AGT一項(xiàng)正在進(jìn)行的I期研究的陽性中期數(shù)據(jù)。ALG-AGT是一種在研的、皮下注射給藥的、靶向肝 臟表達(dá)的血管緊張素原（AGT）的RNAi療法，目前正開發(fā)用于治療高血壓。
會(huì)上公布的是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、單次遞增劑量（SAD）研究，正在評估ALN-AGT在輕度或中度高血壓患者中的安全性、耐受性以及初步的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。入組研究的患者（N=60）平均年齡為52歲（35-65歲），平均基線24小時(shí)收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）分別為139（標(biāo)準(zhǔn)差[SD]+/-8）毫米汞柱（mm-Hg）和86（SD+/-7）毫米汞柱。研究中，患者被納入10mg、25mg、50mg、100mg、200mg劑量ALN-AGT的遞增劑量隊(duì)列（N=12/隊(duì)列；ALN-AGT:安慰劑以2:1比例進(jìn)行隨機(jī)化分組)。
AHA會(huì)上公布的數(shù)據(jù)截止日期為2020年9月16日。數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，接受ALN-AGT治療的患者血清AGT（所有血管緊張素肽的唯一前體，包括強(qiáng)效血管收縮劑血管緊張素II）呈劑量依賴性降低。
在200mg劑量隊(duì)列中，8周時(shí)AGT平均減少（+/-標(biāo)準(zhǔn)誤差[SE]）為94.9+/-1.6%。在單次給藥100或200mg劑量后，觀察到血清AGT降低＞90%持續(xù)至12周，其中200mg劑量時(shí)AGT下降高達(dá)97.6%。AGT降低的持久性支持每季度一次給藥，甚至可能更低頻率給藥。
血壓（BP）控制欠佳是心腦血管疾病最常見的危險(xiǎn)因素，也是慢性腎 臟疾病進(jìn)展的主要原因。在I期研究中，伴隨著血清AGT水平的降低，觀察到血壓下降：通過動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）測得的數(shù)據(jù)，接受100或200mg劑量的隊(duì)列，在第8周時(shí)觀察到平均24小時(shí)SBP下降超過10毫米汞柱。
在200mg劑量時(shí)，第8周時(shí)平均BP降低（+/-SE）：SBP為11.0+/-2.4毫米汞柱，DBP為7.7+/-1.1毫米汞柱。在SBP和DBP中觀察到的最大降低分別為19.0毫米汞柱和12.3毫米汞柱。
研究中，ALN-AGT表現(xiàn)出良好的耐受性和可接受的安全性，支持進(jìn)一步繼續(xù)開發(fā)。大多數(shù)不良事件（AE）嚴(yán)重程度為輕或中度，無需干預(yù)即可解決，最常見的不良事件包括40例接受ALN-AGT治療的患者中有5例（12.5%）出現(xiàn)輕微和短暫的注射部位反應(yīng)。
血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血清肌酐或血清鉀沒有臨床意義的升高，也沒有患者需要對低血壓進(jìn)行干預(yù)。沒有發(fā)生與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件、死亡或?qū)е峦顺鲅芯康牟涣际录?/p>
高血壓是一種復(fù)雜的多因素疾病，臨床定義為SBP超過130毫米汞柱或DBP超過80毫米汞柱。在過去幾十年來，高血壓治療領(lǐng)域一直缺乏創(chuàng)新。盡管有可用的抗高血壓藥物，但仍有大約一半的高血壓患者血壓控制欠佳，因此迫切需要新的治療方法，以提高患者的治療依從性，并在給藥間隔期間持續(xù)控制血壓。
ALN-AGT是一種皮下注射、靶向AGT的RNAi療法，用于醫(yī)療需求高度未滿足的人群治療高血壓。AGT是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）中最上游的前體，RAAS是一種級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在血壓調(diào)節(jié)中起著重要作用，抑制RAAS已被證實(shí)具有降壓作用。
ALN-AGT可抑制肝 臟中AGT的合成，導(dǎo)致AGT蛋白和血管收縮血管緊張素（Ang）II的持續(xù)降低。ALN-AGT采用了Alnylam專有的增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)（ESC+）GalNAc偶聯(lián)技術(shù)，使皮下給藥具有更高的選擇性和更廣泛的治療指數(shù)。ALN-AGT的安全性和有效性尚未得到FDA、EMA或任何其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)的評估。
ALN-AGT作用機(jī)制
來自I期研究的初步結(jié)果，支持了ALN-AGT作為一種治療高血壓新方法的潛力。通過RNAi介導(dǎo)的AGT沉默來阻斷所有血管緊張素肽的來源，ALN-AGT具有延長藥效作用、降低給藥頻率、持續(xù)降低血壓的潛力，這有助于患者達(dá)到并維持他們的血壓目標(biāo)，從而減少其患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而無需每天服用多種藥物。
哈佛大學(xué)布萊根婦女醫(yī)院心血管科心肌病和心力衰竭項(xiàng)目主任、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授Akshay Desai博士評論稱：“高血壓被認(rèn)為是心血管疾病的一個(gè)可改變的危險(xiǎn)因素，也是全世界死亡和殘疾的主要原因。盡管有有效的抗高血壓治療方法，但在臨床實(shí)踐中，按指南推薦的血壓目標(biāo)進(jìn)行治療仍不理想。雖然許多因素可能是造成這種治療差距的原因，但患者的高藥片負(fù)擔(dān)和對處方療法依從性的不一致可能起著重要作用。來自I期研究的中期結(jié)果表明，ALN-AGT單次皮下注射后可使血壓持續(xù)下降達(dá)3個(gè)月，具有劑量依賴性，這可能為確保更好的治療依從性和改善血壓控制提供一個(gè)新途徑。進(jìn)一步研究以確定這種方法的安全性和臨床療效非常有必要。”
文章參考來源：Alnylam Pharma's hypertension candidate shows encouraging action in early-stage study
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