ADC進(jìn)入黃金期

       一百年多前，德國免疫學(xué)家保羅·歐立希(Paul Ehrlich)最早提出單克隆抗體的"黃金子 彈"學(xué)說，即：利用單克隆抗體對(duì)抗原的特異性結(jié)合實(shí)現(xiàn)對(duì)癌變細(xì)胞的靶向治療。隨著基因工程抗體制備技術(shù)的成熟，以及新型化學(xué)連接技術(shù)的出現(xiàn)，抗體偶聯(lián)藥物的概念逐漸變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。2000年，第一個(gè)ADCs藥物Mylotarg經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市用于治療急性髓系白血病。

       2019年-2020年，ADC迎來了大爆發(fā)，F(xiàn)DA一連批準(zhǔn)了5款藥物上市，尤其是阿斯利康斥資69億美元從第一三共引進(jìn)的Her2-ADC藥物Enhertu從遞交上市申請(qǐng)到獲批僅用了不到3個(gè)月的時(shí)間。至此，全球已有10款A(yù)DC藥物獲得FDA批準(zhǔn)上市。

       ADC的不俗表現(xiàn)

       隨著ADC藥物的不斷上市，ADC藥物市場發(fā)展進(jìn)入加速爆發(fā)期。Adecetris 是由 西雅圖遺傳學(xué)開發(fā)的 ADC 藥物，治療血液腫瘤開創(chuàng)了新的一線療法是目前最成功的ADC藥物之一，2011年上市以來到2020年藥品累計(jì)銷售額達(dá)到20億美元。由羅氏/ImmunoGen共同開發(fā)的Kadcyla也表現(xiàn)不俗，2019年全球銷售額高達(dá)14.25億美元，成為名副其實(shí)的"重磅炸 彈"藥物。中國也在2020年1月21日批準(zhǔn)了Kadcyla，中國市場由此也迎來首個(gè)抗體偶聯(lián)藥物。

       資本市場的強(qiáng)力追捧

       ADC的高光表現(xiàn)引來了資本市場的強(qiáng)力追捧，各大跨國制藥巨頭紛紛入場布局。今年9月，兩家藥企完成了兩項(xiàng)重磅交易，均涉及ADC藥物領(lǐng)域。一項(xiàng)是吉利德以210億美元收購以腫瘤學(xué)為重點(diǎn)的Immunomedics；另一項(xiàng)則是默沙東以45億美元與Seattle Genetics達(dá)成兩項(xiàng)戰(zhàn)略合作。吉利德的此次收購，就是為了獲得靶向Trop-2的ADC藥物Trodelvy。加上去年阿斯利康69億美元引進(jìn)Enhertu，ADC近兩年出盡了風(fēng)頭。

       國內(nèi)各個(gè)制藥公司也紛紛入場，握有國內(nèi)第一個(gè)進(jìn)入臨床的ADC藥物的榮昌生物11月9日一上市便收到了資本的熱烈追捧。其它公司也紛紛布局，10月29日，基石藥業(yè)宣布以1000萬美元預(yù)付款+3.535億美元里程碑金額引進(jìn)一款ROR1靶向的ADC藥物。2019年4月，云頂新耀以8.35億美元總金額引進(jìn)Immunomedics的Trop2靶向ADC藥物Trodelvy；2019年12月，君實(shí)生物以3000萬元人民幣預(yù)付款+2.7億元人民幣里程碑金額引進(jìn)多禧生物的Trop2靶向ADC藥物； 2020年10月，華東醫(yī)藥以4000萬美元預(yù)付款+2.65億美元里程碑金額引進(jìn)ImmunoGen的FRα靶向ADC藥物Mirvetuximab Soravtansine。

       ADC的技術(shù)突破

       目前在臨床開發(fā)或臨床應(yīng)用中的許多ADC，都是基于一種完全內(nèi)化的IgG形式，以極高過表達(dá)的抗原為靶點(diǎn)，并使用隨機(jī)生物結(jié)合技術(shù)與微管蛋白聚合抑制劑偶聯(lián)。已知可裂解連接體在胞漿循環(huán)過程中不穩(wěn)定，而這種疏水性連接體具有較高的聚集傾向。然而，基于完整IgG的ADC在富含基質(zhì)的腫瘤中可能會(huì)有腫瘤滲透的問題，并且被新生Fc受體（FcRn）回收，可能導(dǎo)致內(nèi)皮和肝 臟中的不利分布，從而導(dǎo)致不良反應(yīng)。此外， ADCs的有效性還取決于抗原在細(xì)胞表面的豐度，還有包括Kadcyla®在內(nèi)的ADC通過多種機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤耐藥。

圖片來源參考文獻(xiàn)2

       隨著ADC技術(shù)的不斷進(jìn)步，人們開發(fā)出多種方法來克服前2代ADC的固有缺陷。首先區(qū)域特異性生物結(jié)合方法得到廣泛發(fā)展，通過區(qū)域特異性生物偶聯(lián)產(chǎn)生更均勻和更穩(wěn)定的ADC；其次，新的細(xì)胞毒 藥物已經(jīng)被開發(fā)出來，以靶向低抗原表達(dá)或?qū)uristatins或maytansinoids耐藥的癌細(xì)胞；新的靶標(biāo)和相關(guān)釋放系統(tǒng)也被開發(fā)出來，在這種策略中，細(xì)胞外蛋白酶和細(xì)胞外基質(zhì)的其他成分（如酸性介質(zhì)或還原性谷胱甘肽）可用于有效的細(xì)胞外釋放用于非內(nèi)化ADC的細(xì)胞**；最后，更多的ADC形式有助于加強(qiáng)ADC對(duì)腫瘤的穿透和減少靶外**。

       新興的第三代ADC已嶄露頭角，Enhertu®和Trodelvy®是其中的典范。Sacituzumab-govitecan（IMMU-132）是一種抗TROP-2單抗，通過具有短聚乙二醇化單元的可裂解馬來酰亞胺連接體與SN-38（伊立替康的活性代謝物）偶聯(lián)。FDA于2020年4月批準(zhǔn)，這一成就令人印象深刻，因?yàn)檫@種ADC用于難治或耐藥的三陰性乳腺癌（TNBC），之前沒有有效的治療藥物。這種ADC的另一個(gè)有趣的特點(diǎn)是：包括聚乙二醇化單元的連接結(jié)構(gòu)的優(yōu)化使得該ADC的DAR高達(dá)7.6，而不會(huì)影響其耐受性或效率。DAR=4長期以來被認(rèn)為是最佳的，但這一說法現(xiàn)在只適用于已知認(rèn)可的ADC，其有效載荷為DM1或MMAE的第二代接頭。

圖片來源參考文獻(xiàn)1

       同樣，為了使伊立替康衍生物與精心設(shè)計(jì)的連接體結(jié)合，日本第一三共公司開發(fā)了DXd（exatecan或DX-8951）。DXd是一種比SN-38體外對(duì)癌細(xì)胞活性高10倍的細(xì)胞**劑。DXd具有更好的安全性和最佳的溶解度，能夠引起旁觀者殺傷效應(yīng)殺死鄰近的癌細(xì)胞，這在異質(zhì)性腫瘤中是一個(gè)優(yōu)勢(shì)，但半衰期短，可避免靶外**。通過對(duì)蛋白水解敏感的馬來酰亞胺連接體將DXd生物結(jié)合到抗HER2曲妥珠單抗半胱氨酸殘基上，使得獲得均勻DAR為7.7的共軛fam-trastuzumab-deruxtecan nxki（DS-8201a）。盡管DAR很高，但第一三共的DS-8201a在大鼠和猴子中的耐受性非常好，并且在血漿中非常穩(wěn)定。

圖片來源參考文獻(xiàn)1

       DS-8201a能夠在體內(nèi)有效地將DXd輸送到異質(zhì)性腫瘤中，并顯示出很高的治療效果。去年，在轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的III期臨床研究中，DS-8201a成功地與T-DM1進(jìn)行了比較，并最終于2019年12月底獲得FDA批準(zhǔn)。

       ADC研發(fā)進(jìn)入快車道

       技術(shù)的突破使ADC藥物的研發(fā)進(jìn)入了發(fā)展的快車道，更多的制藥公司參與到了ADC的藥物開發(fā)中。ADC藥物主要聚焦腫瘤領(lǐng)域，臨床I期之后的管線中，88.3%的項(xiàng)目集中在腫瘤領(lǐng)域，其次是免疫領(lǐng)域，占比 5.3%。截至 2020 年第一季度，全球處于活躍狀態(tài)的 ADC 研發(fā)藥物共 302 個(gè)。臨床二期和三期的研發(fā)管線有33個(gè)。

       數(shù)據(jù)來源：Cortellis、財(cái)通證券研究所

       國內(nèi)臨床開發(fā)進(jìn)度最快的ADC是百奧泰的BAT8001項(xiàng)目（III期）、榮昌生物的RC48-ADC（II期）、科倫藥業(yè)的A166（I/II期）；恒瑞醫(yī)藥、東曜藥業(yè)、浙江醫(yī)藥、特瑞斯等企業(yè)10余個(gè)項(xiàng)目正處于I期臨床階段。

       展望

       ADC藥物從概念提出到第一款藥物上市經(jīng)歷了一百多年的歷程，隨著ADC藥物技術(shù)的進(jìn)一步成熟，ADC歷經(jīng)風(fēng)雨之后終于迎來了盛世華年。大批制藥企業(yè)和資金蜂擁而入，可以預(yù)見，未來會(huì)有更多的ADC藥物獲批上市。另外，在中國政府鼓勵(lì)創(chuàng)新和加快臨床亟需藥品進(jìn)入中國的政策環(huán)境下，ADC藥物在中國的可及性會(huì)明顯增高，這些藥物的到來，將為中國的癌癥患者，尤其是晚期惡性腫瘤患者帶來新的選擇。

       參考文獻(xiàn)：

       1. Antibody-Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020, 13, 245.

       2. Antibody-drug conjugates for cancer. Lancet. 2019 Aug 31;394(10200):793-804.

       3. 財(cái)通證券-抗體偶聯(lián)藥物（ADC）專題報(bào)告

       4. 各公司官網(wǎng)

       作者簡介：小藥說藥，本人姓藥，本科學(xué)醫(yī)，博士畢業(yè)于上海交通大學(xué)分子生物學(xué)專業(yè)，轉(zhuǎn)而從事醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)工作近10年，閑暇之余愛好寫作，在微信公眾號(hào)”小藥說藥“與大家一起分享醫(yī)藥行業(yè)前沿和知識(shí)，一起成長，共同進(jìn)步！