在不到一年的時間里，生物制藥和學(xué)術(shù)界從對SARS-CoV-2病毒一無所知，發(fā)展到可以利用全新技術(shù)向世界推出多種新**。COVID-19全球大流行正在使生命科學(xué)產(chǎn)業(yè)成為焦點。

       2020年，生物技術(shù)公司IPO蓬勃發(fā)展，不僅僅是那些研發(fā)COVID-19藥物的生物技術(shù)公司受到資本青睞，癌癥和罕見病標(biāo)的仍是投資的熱點。

       COVID-19也改變了臨床試驗，虛擬模式開始興起，這是社會隔離期間在所有疾病領(lǐng)域保持研發(fā)活動的必要性。同時，流行病加上社會正義運動，激發(fā)了人們對藥物公平研究的新興趣，有色人種呼吁得到更好的測試，這讓臨床試驗招募人群開始重視真正的多樣化。

       但是，COVID-19大流行也引起了許多問題。比如為什么在2020年之前，人們把**和傳染病研究束之高閣？而罕見疾病和癌癥治療一直在大眾視野中，保持著醫(yī)療利潤更高的地位。美國特朗普政府不斷加大的政治壓力，也引發(fā)了人們對美國FDA的質(zhì)疑，政權(quán)交接后美國FDA的運作又將面臨什么變革？

       從這些來看，2021年無論如何都將成為真正變革的一年。不管2021年COVID-19大流行軌跡如何，可以肯定地說，COVID-19將永 久性地改變生物制藥行業(yè)，就像它對世界其它地區(qū)一樣。那么可以預(yù)見的，2021年醫(yī)藥行業(yè)會有哪些變化呢？

       預(yù)測1

       虛擬試驗?zāi)Ｊ降呐d起

       虛擬的、分散的或無站點的、利用網(wǎng)絡(luò)的臨床試驗?zāi)Ｐ?hellip;…不管你想怎樣描述它，一種新的研究運行方式在2020年全面啟動了。COVID-19全球大流行讓患者前往指定醫(yī)療地點進行臨床試驗成為一種負(fù)擔(dān)，但遠(yuǎn)程醫(yī)療的出現(xiàn)使一些參與者能夠在家接受評估，這是停止這場流行病的關(guān)鍵驅(qū)動力。

       什么是分散臨床試驗？本質(zhì)上，它是將現(xiàn)代數(shù)字健康技術(shù)（如移動設(shè)備、移動應(yīng)用程序、遠(yuǎn)程監(jiān)控設(shè)備和在線社交平臺）集成到研究設(shè)計中。這可以讓患者在家中進行監(jiān)控，還可以在試驗參與者的日常生活過程中連續(xù)實時收集終點數(shù)據(jù)。

       這個想法已經(jīng)孕育了多年，但大多數(shù)CRO和大型藥企更喜歡傳統(tǒng)的方法。因為虛擬試驗?zāi)Ｊ讲⒉荒苓m用于所有人，一些參與者必須在醫(yī)院進行某些試驗。另外，遠(yuǎn)程健康監(jiān)測（通常歸結(jié)為通過智能手機通過視頻交談）能否取代與醫(yī)療人員一對一的接觸，以及老年人在試驗中使用現(xiàn)代技術(shù)時的適應(yīng)性如何，這些也是未解決的問題。盡管如此，在家里參加藥物試驗的一個巨大好處就是降低成本，提高招聘和留用率，這是CRO和生物制藥公司面臨的大問題。

       這種方法優(yōu)劣參半，但隨著美國FDA宣布新指導(dǎo)方針，稱在可能的情況下試驗應(yīng)切換到虛擬模式以保持研究進展后，Medable、Science 37、Signant Health/VirTrial等公司就轉(zhuǎn)向虛擬試驗，并取得了前所未有的重大資助和合作。

       預(yù)測2

       COVID-19使應(yīng)對傳染病的研發(fā)走到聚光燈下

       2020年，傳染病成為生物制藥研發(fā)榜單上的最熱門領(lǐng)域。大型公司和投資者正在重新考慮這個領(lǐng)域，可以預(yù)見，傳染病研發(fā)在未來幾年內(nèi)將是一個快速增長的領(lǐng)域。

       如，葛蘭素史克向CureVac支付2.94億美元用于在mRNA傳染病研發(fā)方面進行合作。幾周后，賽諾菲預(yù)付Translate Bio 4.25億美元以擴大針對傳染病的基因**合作。而mRNA**在預(yù)防傳染病方面的有效性已經(jīng)被COVID-19晚期試驗所證實。

       Flagship公司在2019年下半年將健康安全確定為一個新的重點領(lǐng)域，技術(shù)轉(zhuǎn)向更主動、預(yù)防性更強的醫(yī)療保健上。資金數(shù)據(jù)也顯示投資者對傳染病興趣上升的跡象。G-FINDER（全球被忽視疾病創(chuàng)新基金）項目顯現(xiàn)新興傳染病研發(fā)的真正和持續(xù)增長，其中兩個主要因素是流行病防備創(chuàng)新聯(lián)盟的建立和埃博拉、寨卡疫情的爆發(fā)。

       而輝瑞成為應(yīng)對COVID-19大流行的主要參與者之前，一直在向**研發(fā)注入資金，包括擁有Prevnar特許經(jīng)營權(quán)，并推動針對腦膜炎球菌病、艱難梭菌和呼吸道合胞病毒的晚期**增長。與此同時，吉利德與AbCellera也展開合作開發(fā)針對傳染病的抗體療法。

       而且在大流行前，一些藥企就建立了合作關(guān)系，如BioNTech與輝瑞，AbCellera與禮來。AbCellera和禮來此前花了數(shù)月時間達(dá)成了一項單獨的多目標(biāo)研發(fā)協(xié)議，而針對COVID-19的抗SARS-CoV-2抗體協(xié)議只花了13天。對COVID-19的反應(yīng)表明，我們有其它更快的方法來完成任務(wù)。而2021年及以后，這種工作方式是成為新常態(tài)，還是迅速恢復(fù)到接近大流行前的狀態(tài)呢？

       預(yù)測3

       短暫而戲劇化的任期后，美國FDA局長Hahn將謝幕

       一年前，醫(yī)學(xué)博士Stephen Hahn被確認(rèn)為美國FDA局長時，電子煙被稱為當(dāng)時特朗普政府最大的公共衛(wèi)生危機。然而很快COVID-19就戲劇性地扭轉(zhuǎn)了一切，包括Hahn短暫的任期。

       對美國FDA局長的批評在2020年8月達(dá)到頂峰。當(dāng)時這家監(jiān)管機構(gòu)發(fā)布關(guān)于緊急使用授權(quán)（EUA）的新聞稿標(biāo)題稱贊“這項授權(quán)是美國政府抗擊流感大流行的又一項成就”，于是有人擔(dān)心特朗普會依賴美國FDA在11月大選前過早批準(zhǔn)**。隨后，Hahn出現(xiàn)在特朗普的記者招待會上，指出針對COVID-19患者恢復(fù)期血漿療法（由從新冠感染中恢復(fù)過來的人血液制成）EUA的好處。當(dāng)時Hahn稱：“每100名COVID-19患者中，就有35人因為使用血漿而得救。”在強烈、廣泛的譴責(zé)聲中Hahn很快表示：“批評完全有道理”，并為自己解釋“數(shù)據(jù)顯示的是相對風(fēng)險降低，而不是絕 對風(fēng)險降低”。這一做法使負(fù)面影響進一步擴大。

       同時，特朗普指責(zé)美國FDA的規(guī)定使得制藥公司很難招募參與者測試**和療法。之后特朗普稱，美國FDA在批準(zhǔn)輝瑞的COVID-19**方面“像一只又老又慢的烏龜”。此時Hahn態(tài)度有所轉(zhuǎn)變，甚至以辭職“威脅”堅持表示：“美國FDA必須采取一種嚴(yán)格的方法審查，以說服對**的安全性和有效性持懷疑態(tài)度的公眾。”然而總的來看，這場疫情大流行使美國FDA在政府壓力下變得“黯然失色”。

       面對日常事務(wù)，Hahn和美國FDA的監(jiān)管和審批工作也很強硬。不但拒絕了BioMarin血友病A基因治療的審批申請，還要求Sarepta使用額外的效價測定，推遲了其杜氏肌營養(yǎng)不良基因療法的審批進展。Sarepta公司首席執(zhí)行官Doug Ingram認(rèn)為：“（缺乏對話）在美國藥品監(jiān)管部門可能是典型存在的，而且他們承擔(dān)了大量的細(xì)胞和基因治療審批工作。當(dāng)然，COVID-19還帶來了額外的負(fù)擔(dān)。”

       如果**有助于安全地控制COVID-19大流行，那么無論新政府組建后選擇誰來管理美國FDA，這個人都可以把更多時間集中在日常事務(wù)上了，比如處理細(xì)胞和基因治療審批團隊的人員配備，而不再是應(yīng)對公共衛(wèi)生危機。

       預(yù)測4

       盡管有COVID-19大流行的隔離，生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)IPO數(shù)量仍然創(chuàng)下紀(jì)錄

       當(dāng)COVID-19大流行爆發(fā)時，全球IPO市場看起來了無生機。社會距離和不確定性顛覆了公共市場的運行，甚至有人預(yù)測IPO將在2020年春季“幾近停滯”，但生物技術(shù)公司的IPO將成為經(jīng)濟低迷中的一線希望。但他們沒有預(yù)料到這個行業(yè)會有多成功。

       截至2020年12月初，納斯達(dá)克共有102家醫(yī)療保健公司IPO，募集到236億美元的收益。在這102宗交易中，生物科技公司上市82宗，共籌資150億美元，是前一年的兩倍（2019年生物技術(shù)公司IPO交易55宗，籌集到56億美元的收益）。這些表現(xiàn)應(yīng)歸因于生物技術(shù)行業(yè)的一些獨特因素。一方面，生物技術(shù)投資者是從長遠(yuǎn)角度配置資本，而不是看季度銷售的影響。醫(yī)療保健投資的長期性質(zhì)確實會產(chǎn)生平緩效應(yīng)，這是高科技或以消費者為基礎(chǔ)的零售投資所沒有的，但長期價值的創(chuàng)造確實是一種回報。另一個方面是創(chuàng)新，想投資于創(chuàng)新基本上是在生物制藥領(lǐng)域，例如Moderna、輝瑞和BioNTech開發(fā)的COVID-19**，mRNA**是一項從未有過的創(chuàng)新。

       說到COVID-19大流行，這本身就是生物技術(shù)投資的驅(qū)動力?，F(xiàn)在每個投資者都意識到并對PCR檢測、分子生物學(xué)和**感興趣，但2020年成功IPO并不容易。ORIC Pharmaceuticals在2020年初已決定IPO，然而當(dāng)COVID-19大流行襲來給其計劃帶來了麻煩。ORIC幾乎每天都在觀望，看上市是否有意義。這家正在研發(fā)抗腫瘤藥物的公司擁有足夠的現(xiàn)金流，可以等待疫情結(jié)束后再上市。但他們不知道這次疫情會持續(xù)多久，以及COVID-19大流行后會是什么樣子。

       ORIC最終決定在4月上市，IPO定價為1.2億美元，超過了其在證券申報文件中設(shè)定的8600萬美元目標(biāo)，并且成功了?？墒怯捎谏鐣綦x，ORIC并沒有按計劃完成為期兩周的路演，而是將路演濃縮為4天的視頻會議。

       網(wǎng)絡(luò)視頻或電話會議可能會在IPO過程中繼續(xù)存在，COVID-19大流行后人們可能不會完全回到原來的方式，一些傳統(tǒng)低效的習(xí)慣將改變。至于2021年究竟會發(fā)生什么，誰也說不準(zhǔn)。有大量的生物技術(shù)公司IPO正在醞釀中，以跟上2020年的步伐，但這完全取決于投資者的胃口。據(jù)估計，2021年的上市數(shù)量介于2019年55宗和2020年85宗之間。

       預(yù)測5

       長期以來“臨床試驗多樣性”被大型藥企視為眼中釘，但2020年扭轉(zhuǎn)了局面

       “如果制藥公司想用它的新藥治療每個人種中患有某種疾病的病人，那么應(yīng)該在每個人種的參與者中試驗這種藥物。”這似乎是一個無需思考的問題。但即使在今天，情況也并非總是如此。

       2020年夏天，研究人員指責(zé)吉利德在針對Veklury的臨床試驗中未能平等招募黑人、拉丁美洲人和土著美國人患者參與，而Veklury是美國FDA批準(zhǔn)的第一種治療COVID-19的藥物。研究人員分析該藥物幾個數(shù)據(jù)集的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，在一項納入397例患者的研究中，美國黑人占11%；在另一項涉及1000多例患者的大型研究中，美國黑人占20%。

       這些數(shù)據(jù)與美國人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)相比也顯得寒酸，黑人約占美國人口的13%。但COVID-19大流行對人種是“平等”的。例如在美國阿拉巴馬州，黑人或非裔美國人占總?cè)丝诘?7%，但占COVID-19病例的43%。約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授Shmuel Shoham醫(yī)學(xué)博士指出：“如果臨床試驗不包括參與者間的多樣性，就會導(dǎo)致結(jié)果和研究不準(zhǔn)確。臨床醫(yī)生或病人可能會認(rèn)為藥物的治療結(jié)果不適用于他們。”

       盡管制藥行業(yè)一直存在這樣的挑戰(zhàn)，但COVID-19大流行仍可能成為臨床試驗多樣化的一個轉(zhuǎn)折點。

       在疫情大流行早期，基因泰克和其它制藥商一樣，搜索其已批準(zhǔn)藥物中可以用于治療COVID-19的藥物。其中一種叫做Actemra的藥物已經(jīng)上市多年，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，該公司認(rèn)為它可能有助于抑制COVID-19患者的炎癥。

       結(jié)果在一項全球、安慰劑對照的臨床試驗（COVACTA）中發(fā)現(xiàn)了種族差異信號，之后又啟動了第二項旨在招募少數(shù)族裔患者的試驗（EMPACTA），超過85%的參與者是少數(shù)族裔，以確認(rèn)少數(shù)族裔對藥品的反應(yīng)和容忍程度。最終這項試驗達(dá)到主要終點，Actemra能夠?qū)⒆≡夯颊叩臋C械通氣進展減少44%。而第一項為什么會遇到“種族差異”的結(jié)果呢？

       一方面，制藥和生物技術(shù)公司傾向于與大型學(xué)術(shù)機構(gòu)合作進行試驗，因為它們擁有試驗的基礎(chǔ)設(shè)施，并且有足夠多的患者可以招募患者，但這也意味著患者是同一個群體的可能性更大。同時，少數(shù)族裔對于接受藥物試驗仍帶有無法信任的歷史陰影。另一方面，成本和可訪問性也是一個因素。參加試驗的人可能需要乘坐長途公共交通工具前往試驗地點和/或請假才能參與試驗，而且醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中心的收費規(guī)則可能會將某些患者排除在外。

       除了改變臨床試驗收費的法律，制藥公司和試驗場所可以采取一些措施來促進多樣性。目前基因泰克沒有去招募一般的患者，而是與一個社區(qū)癌癥中心網(wǎng)絡(luò)OneOncology合作，為不同的社區(qū)提供個性化的護理。此外，設(shè)計不同的試驗也會有所幫助。COVID-19大流行使遠(yuǎn)程醫(yī)療成為常態(tài)，包括遠(yuǎn)程醫(yī)療訪問和數(shù)字工具，在臨床試驗中使用這些工具可以讓那些不能經(jīng)常休假來完成現(xiàn)場訪問的患者參與進來。

       美國FDA在11月發(fā)布了新的指南，擴大了臨床試驗的合格標(biāo)準(zhǔn)，促進了代表性不足群體參與藥物研究，這絕非巧合。美國的藥物研究和生產(chǎn)商緊隨其后，推出了第一套全行業(yè)臨床試驗多樣性原則，將于2021年4月生效。原則主要集中在四個方面：建立信任，承認(rèn)黑人和其它少數(shù)族裔社區(qū)對臨床試驗的歷史不信任，減少臨床試驗準(zhǔn)入的障礙，使用真實世界的數(shù)據(jù)來加強產(chǎn)品批準(zhǔn)以外不同人群的信息，并加強參與臨床試驗的多樣性和包容性信息。

       總之，一切都在進步，2021年全球或?qū)⒗^續(xù)籠罩在COVID-19大流行的陰霾下，但其催生的變化正在推動行業(yè)和社會、生活更好的變革。

       參考資料：

       1.Looking ahead to 2021: Hope for life beyond COVID-19 but shaped by the pandemic

       2.2021 forecast: The rise and rise of the virtual trial model

       3.2021 forecast: COVID-19 brings infectious disease R&D out of the wilderness

       4.2021 forecast: Hahn heads toward FDA exit after short, dramatic tenure as commissioner

       5.2021 forecast: In spite of COVID-19—and partly because of it—biotech IPOs have a record year

       6.2021 forecast: Clinical trial diversity has long been a thorn in biopharma's side, but 2020 could turn things around