臨床試驗(yàn)是檢驗(yàn)新藥的試驗(yàn)場(chǎng)地，強(qiáng)有力的結(jié)果將贏得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，并改變疾病的治療方式，而較弱的結(jié)果可能使希望破滅，項(xiàng)目終止。對(duì)于生物技術(shù)和制藥公司來(lái)說(shuō)，臨床試驗(yàn)結(jié)果也是其說(shuō)服投資者、籌集資金和達(dá)成交易的籌碼。

       隨著COVID-19大流行在美國(guó)和世界其它國(guó)家的惡化，今年一些臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)比以往任何時(shí)候都高。近日，國(guó)外生物制藥網(wǎng)站BioPharma Dive發(fā)布了《2021年上半年值得關(guān)注的TOP10關(guān)鍵臨床試驗(yàn)》。

       文章指出，**、抗體藥物和抗病毒 藥物的成功將有助于挽救生命，使COVID-19成為一種更易控制的疾病。而對(duì)于抑郁癥、血友病、肺癌以及罕見病α-1抗胰蛋白酶缺乏癥的在研藥物也將迎來(lái)關(guān)鍵檢驗(yàn)結(jié)果。以下是對(duì)這些關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的介紹。

       1

       研發(fā)公司：強(qiáng)生、Novavax、阿斯利康

       疾病領(lǐng)域：COVID-19

       藥物類別：**

       臨床試驗(yàn)：ENSEMBLE（NCT04505722，強(qiáng)生），U.K. Phase 3（NCT04583995，Novavax），D81C10000（NCT04516746，阿斯利康）

       來(lái)自Moderna和輝瑞/BioNTech的2款COVID-19**已經(jīng)在美國(guó)和其它一些國(guó)家獲得授權(quán)。但這2款**的儲(chǔ)存和分發(fā)存在嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，且其推出速度比預(yù)期的要慢，供應(yīng)仍然極其有限。然而，如果上述3項(xiàng)臨床試驗(yàn)獲得積極結(jié)果，增援部隊(duì)可能很快就會(huì)到來(lái)。

       到3月底，強(qiáng)生、阿斯利康、Novavax應(yīng)該會(huì)報(bào)告各自**的有效性數(shù)據(jù)。目前，強(qiáng)生正在測(cè)試一種一針免疫方案，這對(duì)全球**供應(yīng)將是一個(gè)福音。Novavax正在開發(fā)一種基于蛋白質(zhì)的**，這是一種比市面上或接近上市的任何一種COVID-19**都更為傳統(tǒng)的方法。阿斯利康的**已有3億劑出售給美國(guó)政府，另有數(shù)億劑出售給世界其他國(guó)家。特別是，阿斯利康在美國(guó)開展的入組3.4萬(wàn)名受試者的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，將有助于澄清其有效性方面懸而未決的問(wèn)題。強(qiáng)生和Novavax可能在1月底前公布數(shù)據(jù)，阿斯利康預(yù)計(jì)將在隨后發(fā)布。

       2

       研發(fā)公司：BioMarin Pharmaceutical

       疾病領(lǐng)域：A型血友病

       藥物類別：基因療法

       臨床試驗(yàn)：NCT03370913

       Roctavian似乎將成為首 個(gè)被批準(zhǔn)的血友病基因療法，這是數(shù)十年來(lái)對(duì)這種慢性血液病一次性治療研究的重大成果。但美國(guó)FDA在去年8月份出人意料地拒絕了Roctavian，這是近年來(lái)最令人震驚的監(jiān)管決定之一。然而，F(xiàn)DA拒絕批準(zhǔn)Roctavian并不是因?yàn)樗幬餆o(wú)效。相反，該機(jī)構(gòu)指出了2項(xiàng)臨床研究結(jié)果的差異。在BioMarin開展的3期臨床試驗(yàn)的最初參與者組別中，Roctavian的治療效果似乎比在早期試驗(yàn)中更弱，并且隨著時(shí)間的推移逐漸減弱。

       與此同時(shí)，歐盟監(jiān)管方面，在歐洲藥品管理局（EMA）要求提供更多信息后，BioMarin已主動(dòng)撤回了申請(qǐng)。2家機(jī)構(gòu)都希望看到更多的數(shù)據(jù)，這正是BioMarin即將公布的數(shù)據(jù)如此重要的原因。如果Roctavian能夠證實(shí)強(qiáng)勁持久療效，BioMarin可能會(huì)在第二季度向EMA重新提交一份申請(qǐng)。然而，Roctavian重返FDA審查的道路更長(zhǎng)；FDA要求2年隨訪，而BioMarin可能要到11月份才能獲得數(shù)據(jù)。

       就在最近，BioMarin公布了3期GENEr8-1研究的一年隨訪數(shù)據(jù)集，達(dá)到全部主要和次要療效終點(diǎn)。BioMarin計(jì)劃與EMA會(huì)面討論一年數(shù)據(jù)，并與FDA討論兩年數(shù)據(jù)請(qǐng)求。該公司已計(jì)劃在第二季度向EMA重新提交申請(qǐng)文件。

       3

       研發(fā)公司：安進(jìn)

       疾病領(lǐng)域：肺癌

       藥物類別：小分子

       臨床試驗(yàn)：Codebreak 100（NCT03600883）

       制藥商們花了幾十年的時(shí)間試圖設(shè)計(jì)一種藥物，通過(guò)阻斷KRAS來(lái)治療癌癥。KRAS是一種在多種常見腫瘤類型中經(jīng)常發(fā)生突變的基因。安進(jìn)sotorasib有機(jī)會(huì)第一個(gè)摘取“KRAS圣杯”，這就是為什么該藥物迅速成為生物技術(shù)管線中最有價(jià)值的資產(chǎn)。

       迄今為止，sotorasib最有希望的結(jié)果出現(xiàn)在晚期肺癌患者身上，具體而言，是攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）癌患者。早期數(shù)據(jù)顯示，sotorasib治療的總緩解率大約是化療預(yù)期的2倍。去年10月，安進(jìn)發(fā)布了一份聲明，聲稱該藥在2期臨床試驗(yàn)中顯示出類似的療效、安全性和耐受性，但沒(méi)有詳細(xì)說(shuō)明。這些數(shù)據(jù)包括在該公司去年12月提交給FDA和EMA的監(jiān)管申請(qǐng)文件中。

       安進(jìn)將于本月在世界肺癌大會(huì)上公布sotorasib 2期研究的最終結(jié)果。這些細(xì)節(jié)不僅可能決定這種藥物在肺癌中的應(yīng)用范圍，還可能決定它如何與Mirati Therapeutics等潛在競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手抗衡。目前，安進(jìn)也正在將sotorasib與其他藥物（包括免疫療法）聯(lián)合用藥進(jìn)行測(cè)試，這也是該藥單藥治療療效數(shù)據(jù)至關(guān)重要的原因。

       4

       研發(fā)公司：默沙東、輝瑞、Atea Pharma/羅氏

       疾病領(lǐng)域：COVID-19

       藥物類別：抗病毒 藥物

       臨床試驗(yàn)：END-COVID（NCT04405739，默沙東）、NCT04535167（輝瑞）、NCT04396106（Atea/羅氏）

       2款COVID-19**在臨床上已取得了驚人的成功，使得人們不再關(guān)注治療或預(yù)防COVID-19的其他方法。然而，這2種**在美國(guó)的推出速度都很慢，盡管疫情已經(jīng)急劇惡化。預(yù)計(jì)在未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)，2款**的供應(yīng)仍將有限。與此同時(shí)，任何有助于COVID-19住院患者縮短住院時(shí)間或防止器官損傷的措施都將是一個(gè)巨大的推動(dòng)力。這正是輝瑞、默沙東、Atea/羅氏開發(fā)的一組實(shí)驗(yàn)性抗病毒 藥物值得關(guān)注的原因。

       這些藥物中的每一種都可能在吉利德Veklury（瑞德西韋）的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善療效，后者對(duì)COVID-19住院患者有一定的益處，但必須靜脈給藥超過(guò)數(shù)天，這限制了其廣泛應(yīng)用的潛力。輝瑞新型抗病毒 藥物PF-07304814已顯示出對(duì)抗多種冠狀病毒的潛力。默沙東正在與Ridgeback Biotherapeutics合作開發(fā)口服抗病毒 藥物EIDD-2801，這可能為醫(yī)院外的早期治療開辟一條道路。Atea也是如此，正在開發(fā)一款口服抗病毒 藥物AT-527，這一前景推動(dòng)該公司成為2020年最 佳生物技術(shù)IPO之一，并與羅氏建立了利潤(rùn)豐厚的戰(zhàn)略聯(lián)盟。

       5

       研發(fā)公司：Sage Therapeutics/渤健

       疾病領(lǐng)域：抑郁癥

       藥物類別：小分子

       臨床試驗(yàn)：WATERFALL（NCT04442490）

       去年對(duì)Sage來(lái)說(shuō)是艱難的一年。這家馬薩諸塞州的生物技術(shù)公司在其抗抑郁藥zuranolone的3期試驗(yàn)失敗后的12個(gè)月內(nèi)進(jìn)行了重組，裁員一半，更換了首席執(zhí)行官。但Sage高管稱，這種藥物仍有機(jī)會(huì)成為一種有價(jià)值的藥物。這一觀點(diǎn)顯然也得到了渤健的認(rèn)同。

       去年11月，渤健與Sage建立了30億美元的合作關(guān)系，其中就包括zuranolone。Sage的高管將2019年zuranolone治療抑郁癥的失敗歸咎于幾個(gè)潛在的混雜因素，并設(shè)計(jì)了一系列新的3期研究——包括2項(xiàng)重度抑郁癥（MDD）研究，來(lái)證明這一點(diǎn)。其中3項(xiàng)試驗(yàn)預(yù)計(jì)將在2021年取得成果。第一項(xiàng)是WATERFALL研究，正在測(cè)試zuranolone對(duì)MDD的急性治療作用。數(shù)據(jù)應(yīng)該會(huì)在今年上半年公布，這對(duì)于判斷zuranolone是否真的有前途將提供很大的幫助。

       6

       研發(fā)公司：Vertex Pharmaceuticals

       疾病領(lǐng)域：α-1抗胰蛋白酶缺乏癥

       藥物類別：小分子

       臨床試驗(yàn)：NCT04474197

       2011年，Vertex高調(diào)推出一款新型丙肝藥物Incivek，上市第二年銷售額便突破10億美元，成為重磅產(chǎn)品。但由于吉利德明星藥物Sovaldi的上市，Incivek遭遇大逆轉(zhuǎn)，由金子變成了垃圾，這也使得Vertex曾經(jīng)充滿希望的丙肝藥物特許專營(yíng)權(quán)破滅。但新興的囊性纖維化（CF）業(yè)務(wù)幫助Vertex迅速擺脫逆境，并成為了CF領(lǐng)域的絕 對(duì)領(lǐng)導(dǎo)者。

       Vertex取得成功，部分是通過(guò)一項(xiàng)戰(zhàn)略，即針對(duì)CF同時(shí)開發(fā)多種類似的藥物，并選擇最 佳的一種繼續(xù)向前推進(jìn)。這項(xiàng)戰(zhàn)略也結(jié)出了碩果，雙聯(lián)療法Symdeko和三聯(lián)療法Trikafta目前成為該公司最暢銷的藥物。

       Vertex計(jì)劃在罕見病領(lǐng)域復(fù)制CF藍(lán)圖，目前正在針對(duì)一種名為α-1抗胰蛋白酶缺乏癥的罕見疾病，同時(shí)開發(fā)多種藥物。但這一計(jì)劃已經(jīng)受到考驗(yàn)。去年，在2期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)令人擔(dān)憂的安全信號(hào)之后，Vertex令人驚訝地取消了一種名為VX-814的藥物，而快速發(fā)展的競(jìng)爭(zhēng)局勢(shì)也加劇了這一挫折。不過(guò)，Vertex手中還有另一種藥物VX-864，據(jù)稱這種藥物在結(jié)構(gòu)上不同于已失敗的VX-814，2期試驗(yàn)數(shù)據(jù)將在2021年上半年產(chǎn)生，其結(jié)果可能會(huì)對(duì)Vertex的未來(lái)發(fā)展有重大影響。

       參考來(lái)源：10 key clinical trials to watch in the first half of 2021