1月21日，Menarini Group宣布歐盟委員會（EC）已經(jīng)批準其Elzonris（tagraxofusp）單藥用于母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤（BPDCN）成人患者的一線治療。這意味著，Elzonris成為歐洲獲批的首 個BPDCN治療藥物，也是歐洲獲批的首 個CD123靶向療法。
母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤（BPDCN）是一種侵襲性、罕見血液系統(tǒng)惡性腫瘤，同時具有白血病和淋巴瘤的特征，常表現(xiàn)為特征性的皮損、淋巴結(jié)受累，并經(jīng)常擴散到骨髓。該病發(fā)病率還不清楚，60歲以上群體高發(fā)，男性發(fā)病率高于女性。2018年之前，該病還沒有靶向治療藥物，通常采用化療和骨髓移植，但多數(shù)BPDCN患者對化療不耐受，亟需新的有效治療藥物。
Elzonris是一種CD123導向的細胞毒素，專門針對CD123靶點設計，由人IL-3與截短的白喉毒素（DT）進行重組融合而成，其中IL-3結(jié)構(gòu)域能夠?qū)⒓毎?*DT片段引導至表達CD123的腫瘤細胞，在被腫瘤細胞內(nèi)化后，Elzonris能夠不可逆地抑制蛋白質(zhì)合成并誘導靶細胞凋亡。2018年12月，Elzonris被FDA批準用于治療2歲及以上的BPDCN兒童和成人患者，包括既往未接受治療（初治）和既往已接受治療（經(jīng)治）的BPDNC患者。
Elzonris在美國獲批是基于在初治和經(jīng)治BPDCN患者中開展的一項多中心、多隊列、開放標簽、單臂研究的數(shù)據(jù)。第一隊列中，13例初治BPDCN患者接受了Elzonris標簽劑量和時間表治療，7例(54%)實現(xiàn)完全緩解或臨床完全緩解(CR/CRc)，中位CR/CRc持續(xù)時間未達到(范圍：3.9個月-12.2個月)。第2隊列中，15例復發(fā)性或難治性BPDCN患者接受了Elzonris治療，1例實現(xiàn)CR緩解，1例實現(xiàn)CRc緩解。
此次，Elzonris在歐盟獲批是基于2020年11月歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）發(fā)布的積極意見，而CHMP的積極審查意見是基于有史以來在既往未接受治療（初治）和既往已接受治療（經(jīng)治）BPDCN患者中開展的最大規(guī)模的前瞻性臨床試驗。
值得一提的是，Elzonris原屬于Stemline Therapeutics，但2020年Menarini Group斥資6.77億美元通過收購Stemline Therapeutics獲得了該藥。而且根據(jù)收購條款，Stemline股東獲得一項不可交易或有價值權(quán)（CVR），在歐盟委員會批準后，在任一歐盟5國完成首次Elzonris銷售后，每位股東可獲得每股1.00美元的現(xiàn)金。
除了治療BPDCN，Elzonris還將在Menarini Group的支持下由Stemline開發(fā)用于治療其他其他CD123+適應癥，如慢性骨髓單核細胞性白血病（CMML）、骨髓纖維化（MF）及其他適應癥。
CD123（IL-3R）在BPDCN和其他血液惡性腫瘤細胞表達，已成為各種癌癥治療研究中的一個迅速出現(xiàn)的靶點。除了Elzonris，其他CD123靶向藥物也被開發(fā)用于治療BPDCN，如IMGN632、MB-102和XmAb14045。
IMGN632是ImmunoGen公司開發(fā)的一種由DNA烷基劑和CD123單克隆抗體組成的抗體偶聯(lián)藥物，2020年10月被FDA授予治療BPDCN的突破性 藥物資格，此外，該藥還被開發(fā)用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤，如急性髓性白血?。ˋML）、急性淋巴細胞白血?。ˋLL）。
MB-102是Mustang Bio開發(fā)的一種靶向CD123的CAR-T細胞療法，通過工程化患者T細胞來識別和消除表達CD123的腫瘤細胞，已被FDA授予治療AML和BPDCN的孤兒藥資格。
XmAb14045是Xencor開發(fā)的一種雙特異性單克隆抗體，靶向CD123和CD3。2016年6月，諾華與Xencor達成一項高達25億美元的合作及授權(quán)協(xié)議，開發(fā)和商業(yè)化多款新型雙特異性抗體，其中包括XmAb14045和XmAb13676。目前，該藥正在CD123陽性血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者（包括BPDCN）中進行臨床試驗，評估其安全性和有效性。
此外，Montero等的工作發(fā)現(xiàn)BPDCN細胞高度依賴抗凋亡蛋白BCL-2。目前全球首 款BCL-2抑制劑Venetoclax也被開發(fā)用于治療BPDCN。
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