近日，阿斯利康SGLT-2抑制劑達格列凈片的上市申請（相關(guān)受理號為：JXHS2000027/28）在NMPA的狀態(tài)變更為"在審批"，這意味達格列凈即將在國內(nèi)獲批用于治療射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）成人患者，以降低心血管死亡和心力衰竭惡化風(fēng)險，并改善心力衰竭癥狀。
值得一提的是，前幾日達格列凈剛在國內(nèi)遞交新適應(yīng)癥上市申請，相關(guān)受理號為：JXHS2100009/10。據(jù)該藥在國內(nèi)外的審批進度，筆者推測新申報的適應(yīng)癥是：慢性腎 臟疾病（CKD），無論患者是否患有2型糖尿病。
心力衰竭（HF）是一種危及生命的慢性疾病，影響全球約6400萬人，過半的患者會在診斷后的五年內(nèi)死亡。根據(jù)射血分數(shù)（EF：即每搏輸出量占心室舒張末期容積量的百分比）的數(shù)值，心衰可分為兩大類，即射血分數(shù)降低型心衰（HFrEF）和射血分數(shù)保留型心衰（HFpEF），其中射血分數(shù)降低型心衰表現(xiàn)為左心室心肌未能充分收縮進而使得循環(huán)及外周組織的血液供應(yīng)減少。心衰是65歲以上患者住院的主要原因之一，為患者帶來了巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。
達格列凈（dapagliflozin，F(xiàn)orxiga（歐盟）/Farxiga（美國））是一款每日僅需口服一次的選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑，獨立于胰島素發(fā)揮作用，在腎 臟中選擇性抑制SGLT-2，不僅可以幫助患者從尿液中排出多余的葡萄糖，而且還具有減肥、降低血壓的額外益處。
作為全球批準的首 款SGLT-2抑制劑，達格列凈最早于2012年11月在歐盟被批準用于輔助飲食和運動，控制II型糖尿病成人患者的血糖，隨后上述適應(yīng)癥于2014年1月在美國獲批。隨后，該藥又于2019年3月在歐盟和日本被批準作為胰島素的口服輔助治療藥物，用于1型糖尿病成人患者的治療，具體適應(yīng)癥為：作為胰島素的口服輔助治療藥物，用于接受胰島素治療但血糖水平控制不佳并且身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥27kg/m2（超重或肥胖）1型糖尿?。═1D）成人患者，改善其血糖控制，這又使其成為首 個被批準治療T1D的SGLT-2抑制劑。但因糖尿病酮癥酸中毒（DKA）風(fēng)險，該適應(yīng)癥在美國拒批。
研究發(fā)現(xiàn)：心臟、腎 臟和胰 腺之間存在密切聯(lián)系，達格列凈也被推進用于心腎事件的預(yù)防。近年來，達格列凈在拓展適應(yīng)方面頻頻傳來捷報。
♦ 2019年8月，被FDA授予快速通道資格（FTD），用于伴或不伴2型糖尿病的慢性腎 臟?。–KD）患者，延緩腎功能衰竭進展以及預(yù)防CV和腎 臟死亡。
♦ 2019年10月，被FDA批準用于降低患有2型糖尿病和其他心血管疾病風(fēng)險的成年人因心力衰竭而住院的風(fēng)險。
♦ 2020年5月，被FDA批準該藥用于射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）成人患者（伴或不伴2型糖尿?。?，以降低心血管（CV）死亡和心衰住院的風(fēng)險。
♦ 2020年10月，被FDA授予治療CKD的突破性 藥物資格。
♦ 2020年11月，達格列凈先后在歐盟和日本被批準用于治療射血分數(shù)降低的心力衰竭。
♦ 2021年1月，治療CKD的上市申請被FDA授予優(yōu)先審評資格。
達格列凈是全球首 個獲批治療心衰的SGLT2抑制劑。若CKD適應(yīng)癥獲批，達格列凈將再斬獲首 個，成為首 個獲批治療CKD的SGLT2抑制劑。除此之外，達格列凈還被評估用于HFpEF，預(yù)計研究數(shù)據(jù)將于2021年下半年公布。
達格列凈在國外獲批治療HFrEF是基于DAPA-HF研究的結(jié)果。該研究是一項國際、多中心、平行分組、隨機、雙盲III期研究，在4744名心力衰竭且射血分數(shù)降低（LVEF≤40％）的患者（無論是否患有2型糖尿?。┲姓归_，旨在評估在標準治療基礎(chǔ)上加用達格列凈 10mg每日一次與安慰劑相比的療效。主要復(fù)合終點是首次出現(xiàn)心衰惡化事件（住院或同等事件，如心衰緊急就診）或心血管死亡。中位隨訪時間為18.2個月。
結(jié)果顯示：在標準治療基礎(chǔ)上加用達格列凈，與安慰劑相比，可將復(fù)合結(jié)局的風(fēng)險降低26％，全因死亡風(fēng)險降低17%。而安全性與該藥物過去安全性研究中的表現(xiàn)一致。
在國內(nèi)，達格列凈最早于2017年3月被NMPA批準作為一種單藥療法，用于2型糖尿病成人患者改善其血糖控制，商品名為安達唐，成為國內(nèi)批準的首 個SGLT2抑制劑。2019年，達格列凈經(jīng)過醫(yī)保談判，最終以全球最 低價格4.36元/片（10mg）、2.56元/片（5mg）進入國家醫(yī)保，且成功續(xù)約2020年醫(yī)保。此外，達格列凈還在國內(nèi)遞交了4個上市申請，其中2019年6月CDE受理的上市申請已被拒批，具體適應(yīng)癥未知。
據(jù)公司財報，達格列凈上市后銷售額逐年攀升，于2017年突破10億美元大關(guān)，成為重磅級產(chǎn)品，但近幾年來，達格列凈銷售額年增長率逐漸下滑，銷售額仍未突破20億美元。近年來隨著新適應(yīng)癥的順利獲批，預(yù)計達格列凈銷售額有望再創(chuàng)新高。
不過，對于達格列凈的市場預(yù)期也不能太過樂觀。據(jù)悉，達格列凈的化合物中國專利CN03811353.8與藥用丙二醇水合物晶型中國專利CN200780024135.X分別將于2023年5月與2027年6月到期，但目前已有企業(yè)開始布局。其中，魯抗醫(yī)藥、印度阿蘭賓度制藥和福元醫(yī)藥已先后遞交了仿制藥上市申請，雙鷺藥業(yè)正在進行BE試驗，此外，還有十余家企業(yè)獲批臨床。
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