在免疫治療與靶向治療快速發(fā)展的背景下，聯(lián)合治療成為了大勢(shì)所趨。在當(dāng)前所有的這些藥物組合中，熱度很高的，當(dāng)屬"可樂(lè)組合"，也即帕博利珠單抗（商品名：可瑞達(dá)，針對(duì)PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑）與侖伐替尼（商品名：樂(lè)衛(wèi)瑪，針對(duì)抗腫瘤血管生成的小分子抑制劑）的組合，分別取自于兩種藥物商品名的第一個(gè)拼音。帕博利珠單抗的江湖地位自然不用多說(shuō)，但是侖伐替尼的潛力也不容小覷。所以"可樂(lè)組合"從誕生之初就吸引了足夠的眼球與關(guān)注度，下面，筆者將從臨床應(yīng)用角度對(duì)這一組合進(jìn)行剖析，希望能夠給大家的系統(tǒng)學(xué)習(xí)提供一定的幫助。

       "可樂(lè)組合"的原理

       帕博利珠單抗屬于針對(duì)PD-1/L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，而侖伐替尼屬于抗腫瘤血管形成的小分子抑制劑， 這便為兩者的聯(lián)合創(chuàng)造了可能。在具體的聯(lián)合機(jī)理上，異常增生的腫瘤血管形成可以營(yíng)造免疫負(fù)環(huán)境，也即會(huì)加深免疫耐受。如果在此基礎(chǔ)上使用抗血管形成治療重塑腫瘤血管的話，負(fù)向的免疫微環(huán)境就有可能會(huì)向正向轉(zhuǎn)變，與此同時(shí)，免疫治療自身釋放出來(lái)的干擾素能夠進(jìn)一步重塑血管，最終會(huì)產(chǎn)生更多的免疫效應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn)，從而發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。

       "可樂(lè)組合"的臨床療效

       1. 肺癌：有效率33%，控制率達(dá)80%！

       2020年初，臨床腫瘤學(xué)雜志（JCO）公布了一項(xiàng)IB/II期臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果，該研究共納入21例晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，分別采用帕博利珠單抗+含鉑雙藥化療vs帕博利珠單抗+含鉑雙藥化療+侖伐替尼作為治療方案，旨在比較兩種方案對(duì)轉(zhuǎn)移性NSCLC治療中的安全性和有效性。

       結(jié)果顯示：

       ①聯(lián)合治療組的總體有效率（ORR）達(dá)到了33%，其中有1例完全緩解（CR），疾病控制率（DCR）為80%。

       ②中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）達(dá)到了10.9月，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為5.9月。

       ③無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平高低，帕博利珠單抗+侖伐替尼可作為多線治療失敗后的挽救治療。

       該研究表明，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼在晚期NSCLC的后線治療中展現(xiàn)了強(qiáng)大的療效。

       2. 可樂(lè)組合治療膽管癌，或可成為晚期膽道腫瘤一線療法

       本研究為一項(xiàng)單臂試驗(yàn)，共納入32例晚期膽管癌患者，接受帕博利珠單抗+侖伐替尼的非一線治療。患者中位年齡為56.5歲（49.5-68.5歲）；16例為肝內(nèi)膽管癌（ICC），10例為肝外膽管癌（ECC），6例為膽囊癌（GBC），所有組織病理學(xué)亞型均為腺癌；87.5%的患者ECOG評(píng)分狀態(tài)在0-1，其中18例（56.25%）為低分化膽道腫瘤。

       治療結(jié)果顯示：32例患者中，53%（17例）的患者疾病穩(wěn)定（SD），25%（8例）部分緩解。ORR為25%， DCR為78.1%， mPFS為4.9個(gè)月， mOS為11.0個(gè)月。

       至于耐受性方面，疲勞（25例，78.1%）是最主要的癥狀，大多數(shù)不良事件安全、可控，不良事件最高是4級(jí)（僅有1例胃出血）。

       分析發(fā)現(xiàn)，PD-L1表達(dá)陽(yáng)性組（N=11）比PDL1表達(dá)陰性組（N=21）表現(xiàn)出更長(zhǎng)的PFS（6.3 vs. 4.5個(gè)月，P=0.005）和OS（20.7 vs. 8.4個(gè)月，P=0.03），說(shuō)明PD-L1表達(dá)水平是一個(gè)潛在的預(yù)后因子。

       該免疫聯(lián)合療法為晚期膽管癌患者提供了一種新選擇，或可成為晚期膽道腫瘤一線療法。

       3. 可樂(lè)組合治療PD-1經(jīng)治黑色素瘤，ORR達(dá)31%

       LEAP-004 II期研究納入了103例既往接受過(guò)PD-1/PD-L1單抗或CTLA-4單抗或其他療法后進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者，使用帕博利珠單抗和侖伐替尼治療。入組的患者中，36.9%患者為BRAF V600突變陽(yáng)性，61.2%患者既往接受過(guò)≥2線治療，32%患者接受過(guò)BRAF抑制劑±MEK抑制劑，28.2%患者既往接受過(guò)PD-1/PD-L1單抗和CTLA-4單抗治療。

       結(jié)果顯示，BIRC評(píng)估的總?cè)巳篛RR為21.4%，DCR為65.0%，中位DoR為6.3個(gè)月。在免疫治療耐藥的患者中，帕博利珠單抗+侖伐替尼治療的ORR達(dá)到31.0%?？?cè)巳旱闹形籔FS為4.2個(gè)月，中位OS為13.9個(gè)月。

       從以上數(shù)據(jù)來(lái)看，對(duì)于免疫治療耐藥的患者，使用同類(lèi)藥物PD-1單抗帕博利珠單抗，再聯(lián)合上侖伐替尼可以取得令人滿(mǎn)意的療效。相信在未來(lái)，靶向+免疫組合可能是黑色素瘤的新突破方向。

       4. 子宮內(nèi)膜癌：二線治療CR達(dá)10.6%！成"可樂(lè)"組合第一個(gè)獲批適應(yīng)證

       2019年9月，"可樂(lè)"組合獲FDA批準(zhǔn)用于治療系統(tǒng)治療后疾病進(jìn)展不適合手術(shù)或放療的且不伴有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的晚期子宮內(nèi)膜癌患者。該批準(zhǔn)是基于單臂II期KEYNOTE-146/Study 111的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

       納入94例非MSI-H或dMMR子宮內(nèi)膜癌腫瘤患者，ORR：38.3％，其中10例（10.6％）患者達(dá)到CR，26例（27.7％）患者達(dá)到PR，中位PFS為7.4個(gè)月。

       這是一項(xiàng)單臂、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、多隊(duì)列的試驗(yàn)，納入94例非MSI-H或dMMR子宮內(nèi)膜癌腫瘤患者，這些患者每天口服20mg侖伐替尼，每3周靜脈注射200mg帕博利珠單抗。主要研究終點(diǎn)為ORR和DoR。

       研究結(jié)果：

       ORR：38.3％，其中10例（10.6％）患者達(dá)到CR，26例（27.7％）患者達(dá)到PR；

       mDoR：未達(dá)到，69％（n = 25）的患者DoR≥6個(gè)月。

       由此可見(jiàn)，帕博利珠單抗+侖伐替尼治療晚期復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌效果明顯，并且此次獲批讓不伴有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的子宮內(nèi)膜癌患者在疾病復(fù)發(fā)時(shí)有藥可醫(yī)。

       5. 可樂(lè)組合治療胃癌有新突破

       EPOC1706研究是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、單臂的II期試驗(yàn)，旨在評(píng)估"K藥+侖伐替尼"在晚期胃癌和食管-胃結(jié)合部腺癌患者中的療效和安全性。

       研究總共入組了29例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的胃癌患者（27例pMMR，2例dMMR；14例為一線治療，15例為二線治療），沒(méi)有HER2陰性、PD-L1表達(dá)水平陽(yáng)性等限定。中位隨訪時(shí)間為12.6個(gè)月。

       患者每天口服20mg侖伐替尼+每3周靜脈注射200mg帕博利珠單抗，直至疾病進(jìn)展或不可耐受的**。為了評(píng)價(jià)抗腫瘤效果，研究將ORR作為主要終點(diǎn)。

       具體研究結(jié)果如下：

       29例患者中有20例（69%）的病情達(dá)到了客觀緩解。排除兩例dMMR（注：dMMR錯(cuò)配修復(fù)缺陷患者，理論上更適合免疫治療）患者，剩余27例患者的ORR仍然達(dá)到了70%。且接受一線和二線治療患者的ORR相似。

       29例患者中1例（3％）患者達(dá)到了完全緩解，19例（66％）患者達(dá)到了部分緩解，其余的9例（31％）患者病情穩(wěn)定，且這9例患者中8例的腫瘤大小有所減小。即所有患者的病情都得到了控制，疾病控制率高達(dá)到100％。

       中位總生存期尚未達(dá)到，但治療12個(gè)月的生存率已超過(guò)70%。這一生存率也已經(jīng)高于目前各種臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，展示了免疫治療獲得長(zhǎng)期生存的特點(diǎn)。

       6. "可樂(lè)"組合治療肝癌

       "可樂(lè)"（K藥+侖伐替尼）組合一線治療不可切除的肝癌患者的臨床研究KEYNOTE-524/Study116數(shù)據(jù)，在2018年ASCO年會(huì)上，首次公布便引起國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者關(guān)注。在2019年ESMO會(huì)議上，該聯(lián)合方案更新了臨床數(shù)據(jù)：在可評(píng)估的67位患者中，ORR高達(dá)44.8%，OS達(dá)到了20.4個(gè)月，6%的患者腫瘤完全消失（CR），創(chuàng)下了肝癌治療新歷史。該方案已獲FDA突破性療法認(rèn)定(BTD)，用于一線治療不能局部治療的晚期不可切除的肝細(xì)胞癌患者。

       在今年的ASCO壁報(bào)討論中，也更新了該項(xiàng)研究的臨床數(shù)據(jù)（摘要號(hào)：4519，壁報(bào)號(hào)：127）。中位隨訪10.6個(gè)月時(shí)，37名患者繼續(xù)接受治療；平均治療時(shí)間為7.9個(gè)月。

       研究結(jié)果：

       1、中位OS：22.0個(gè)月(95% CI ,20.4~NE)；

       2、中位PFS：9.3個(gè)月(95% CI, 7.1~9.7)；

       3、ORR：46% (95% CI ,36~56.3) ，CR達(dá)11%。

       4、 不良反應(yīng)

       ≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為67%；≥4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為4%，最常見(jiàn)的3級(jí)TRAE是高血壓(17%)。

       在聯(lián)合治療已經(jīng)成為腫瘤治療大勢(shì)所趨的前提下，"可樂(lè)組合"無(wú)疑成為了晚期腫瘤治療的流量擔(dān)當(dāng)，憑借著可觀的療效，這一組合的橫空出世確實(shí)給很多晚期腫瘤患者帶來(lái)了新的選擇與希望，而且也甚至為當(dāng)前乃至未來(lái)的腫瘤藥物研究與發(fā)展提供了很好的思路與借鑒。但是，除了子宮內(nèi)膜癌以外，這一組合離當(dāng)前大范圍的臨床應(yīng)用還存在著一定的差距，除了高昂的治療費(fèi)用以外，長(zhǎng)期毒副反應(yīng)，耐藥機(jī)制的闡明，預(yù)測(cè)療效標(biāo)記物鑒定等也是該組合需要重點(diǎn)解決的問(wèn)題。站在臨床的角度，應(yīng)用時(shí)必須充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與獲益，只有這樣，才有可能在利用有限資源的前提下，將最新的治療理念實(shí)實(shí)在在的轉(zhuǎn)化為患者的生存獲益。

       展望2021年，相信腫瘤治療領(lǐng)域也將是豐收的一年！在無(wú)數(shù)科學(xué)家和制藥企業(yè)的努力下，會(huì)交出更漂亮的成績(jī)單，尤其是在靶免聯(lián)合領(lǐng)域。

       參考來(lái)源：

       1.MakkerV,RascoD,VogelzangNJ,etal.Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer: an interim analysis of a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial.Lancet Oncol 2019;20:711-718.DOI:10.1016/S1470-2045(19)30020-8；

       2.Kawazoe A, Fukuoka S, Nakamura Y, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting (EPOC1706): an open-label, single-arm, phase 2 trial [J]. The Lancet Oncology, 2020.

       3.747P-Aphase Ib trial of lenvatinib(LEN)plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC):Updated results.