近日， “巴曲酶濃縮液原料藥”因為一起公告引發(fā)關(guān)注。消息一出，許多人發(fā)現(xiàn)對“巴曲酶”的認(rèn)知幾乎為零 。什么是“巴曲酶”？它從哪里來？臨床效用如何？市場價值又如何？……本著好奇，小編在查閱了一系列文獻(xiàn)后，嘗試做個解答。
什么是巴曲酶？
眾所周知，毒蛇是地球上最致命的動物之一，它們將毒液作為致命武器，用來防身或攻擊。但經(jīng)過多年的科學(xué)發(fā)展，人類很早以前就已經(jīng)找到方法，將地球上一些**最強(qiáng)的物質(zhì)轉(zhuǎn)化成挽救生命的藥物。
蛇毒中的類凝血酶（thrombin-like enzyme，TLE）是被研究得最多并且也是在臨床應(yīng)用最為成熟的蛇毒類生化藥品。1936年，有學(xué)者首次從巴西矛頭蝮蛇（Bothrops atrox）蛇毒中分離出部分純化的類凝血酶，此后學(xué)者們在30余種蛇毒中發(fā)現(xiàn)近100種類凝血酶。
“巴曲酶”，就是一種從矛頭蛇（Bothrops atrox）蛇毒提取出來的絲氨酸蛋白酶。
據(jù)悉，巴西矛頭蝮蛇（Bothrops atrox）有5個亞種，其中一個亞種Bothrops moojeni蛇毒所含的巴曲酶具有去纖維蛋白原，降低血粘度，改善缺血性癥狀的作用，又稱為“去纖酶”。
而來自其他亞種的“巴曲酶”具有促凝血特性，可用于止血，又稱為凝血酶。
二者在理化性質(zhì)、生化特點、作用等方面不同，屬于不同的相關(guān)市場。但由于“巴曲酶”是世界衛(wèi)生組織對Bothrops atrox蛇毒中所含的纖維蛋白原促凝蛋白酶所命名的通用名，因此曾經(jīng)都簡稱為”巴曲酶”，特別容易混淆，在臨床上需要格外注意。
本次壟斷案中涉及的“巴曲酶注射液”屬于去纖酶，下文中提到的“巴曲酶”即指代“去纖酶”。而“巴曲酶原料藥”主要用于生產(chǎn)“巴曲酶注射液”。
巴曲酶的適應(yīng)癥范圍
全球范圍內(nèi)，“巴曲酶”目前僅在中、日兩國上市，獲批的適應(yīng)癥主要集中在改善循環(huán)尤其是末梢循環(huán)。
“巴曲酶注射液”這一產(chǎn)品的原研方為日本東菱株式會社（Tobishi Pharm），適應(yīng)癥為“慢性動脈閉塞癥、振動病的末梢循環(huán)障礙改善、突發(fā)性耳聾的恢復(fù)以及自覺癥狀的改善”，并未用于腦梗死（缺血性卒中）治療。
在中國，“巴曲酶注射液”只有一家生產(chǎn)單位，適應(yīng)癥為急性腦梗死、改善各種閉塞性血管病和改善末梢及微循環(huán)障礙（包括突發(fā)性耳聾的恢復(fù)）。
可以看到，在全球范圍內(nèi)，“巴曲酶”只在中國一地獲批了急性腦梗死（卒中）適應(yīng)癥。
而“巴曲酶原料藥”是生產(chǎn)“巴曲酶注射液”的唯一原料藥，其成分不能被其他任何原料藥替代。DSM Pentapharm是全球巴曲酶原料藥的唯一生產(chǎn)商。
據(jù)了解，此前也有中國藥企嘗試仿制“巴曲酶注射液”，但似乎并未成功。資料顯示，2011年遼寧諾康生物制藥有限責(zé)任公司向國家藥審中心（CDE）申報仿制藥審批，最終不了了之。
巴曲酶的市場規(guī)模
根據(jù)IMS Health數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2019年“巴曲酶注射液”中國醫(yī)院銷售金額1.56億元人民幣，在中國千億的腦卒中用藥市場中，份額并不高。
本次“巴曲酶注射液”壟斷案因原料藥的供應(yīng)問題而起，但實際上，"巴曲酶注射液"的競爭壓力早已不僅僅來源于原料藥的壓力。
由于我國毒蛇資源豐富，因此蛇毒制品也存在多種。在幾大適應(yīng)癥方面，“巴曲酶”在我國都有大量相似機(jī)理和適應(yīng)癥的可替代藥物，特別是我國已上市的眾多“注射用降纖酶”藥物。
“降纖酶”正式命名于1997年，當(dāng)時，我國衛(wèi)生部將以尖吻蝮蛇Agkistrodonacutus和長白山白眉蝮蛇Agkistrodonhalysussuriensis蛇毒為原料提取的類凝血酶制品正式命名為“降纖酶”，制定并試行了統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
示例：國內(nèi)某企業(yè)注射用降纖酶說明書中的適應(yīng)癥描述
“降纖酶”來源、作用機(jī)理和適應(yīng)癥均和“巴曲酶”非常相似，常年與“巴曲酶”在腦卒中的降纖治療領(lǐng)域打擂臺。
據(jù)國家藥監(jiān)局網(wǎng)站信息，我國獲批的“降纖酶”已有57種品規(guī)，競爭異常激烈。
巴曲酶的臨床證據(jù)等級
盡管競爭如林，但在缺血性腦卒中的治療中，。“降纖酶”、“巴曲酶“兩者都非臨床一線用藥。
在《中國急性缺血性腦卒中診療指南》2018版中，急性缺血性腦卒中的血管再通治療首選靜脈溶栓，藥物包括重組組織型纖溶酶原激活劑(rt—PA)、尿激酶和替奈普酶。
除靜脈溶栓治療外，臨床證據(jù)較充分的還有機(jī)械取栓治療等?？寡“?、降纖或抗凝等治療主要是應(yīng)用在不適用靜脈溶栓/血管內(nèi)治療，或者一些特定類型的患者中。“降纖酶”、“巴曲酶“等的推薦等級為Ⅱ級推薦，B級證據(jù)，對不適合溶栓治療并經(jīng)過嚴(yán)格篩選的患者可選用降纖治療。
此外，“巴曲酶注射液”的另一個適應(yīng)癥：改善包括突發(fā)性耳聾等微循環(huán)癥狀，一直在中華醫(yī)學(xué)會《突發(fā)性聾診斷和治療指南》中被推薦，但是目前，“巴曲酶注射液”已經(jīng)被推薦降低作為非基本治療中的分型治療方案，變?yōu)榕c糖皮質(zhì)激素、銀杏提取物等聯(lián)用。
由此可見，“巴曲酶”相關(guān)適應(yīng)癥中臨床用藥眾多，除上述藥物外還有氯吡格雷、甘露醇、甘油果糖、呋噻米、高滲鹽水、白蛋白、潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松、復(fù)方倍他米松甲鈷胺、硫辛酸、神經(jīng)營養(yǎng)因子、糖皮質(zhì)激素、銀杏葉提取物等幾十種對應(yīng)藥物。
可以看到，“巴曲酶注射液”雖然在我國臨床上有一些應(yīng)用，但是臨床療效以及推薦級別都未擁有絕 對的領(lǐng) 先優(yōu)勢，并且還有諸多可替代用藥。
在原料藥糾紛之外，其似乎離其相關(guān)適應(yīng)癥領(lǐng)域的主導(dǎo)地位仍然存在一定距離，并且還將面臨越來越嚴(yán)峻的市場壓力。
參考資料：
1、延安大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科、呼吸內(nèi)科《阿替普酶與巴曲酶治療急性腦梗死的療效比較及對患者血清 NSE、IL-6、TNF-α、hs-CRP 水平的影響》
2、江蘇省泰州市中醫(yī)院腦病科《巴曲酶與阿司匹林治療急性腦梗死近期療效比較》
3、中華醫(yī)學(xué)會耳鼻喉頭頸外科分會《突發(fā)性聾診斷和治療指南》
4、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》
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