當(dāng)所有人都認(rèn)為COVID-19大流行可能會(huì)嚴(yán)重影響2020年的藥物批準(zhǔn)時(shí)，行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)卻創(chuàng)造了一個(gè)小小的奇跡。截至12月31日，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）在2020年批準(zhǔn)的藥物和生物制劑數(shù)量幾乎與2019年一樣多。

2020年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的藥物數(shù)量

(NME：新分子實(shí)體，biologics：生物制劑)

       盡管2020年COVID-19大流行，但藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)似乎沒(méi)有錯(cuò)過(guò)任何一款創(chuàng)新藥的審批機(jī)會(huì)。針對(duì)罕見(jiàn)疾病和遺傳性癌癥治療，2020年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了多款新藥，包括增加了一種嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法Tecartus，藥物設(shè)計(jì)采用了更“純凈”的制造工藝；同時(shí)，在重磅級(jí)別的慢病適應(yīng)癥上，全球首次批準(zhǔn)了一款小干擾RNA（siRNA）新藥——歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)了RNA干擾（RNAi）療法Leqvio（inclisiran）用于治療心血管疾病及高膽固醇癥。

2020年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的生物制劑

（注：a 代表加速審批）

       除此之外，2020年監(jiān)管審批的另一亮點(diǎn)是針對(duì)COVID-19藥物的快速批準(zhǔn)和緊急使用授權(quán)（EUA）。美國(guó)FDA在COVID-19大流行期間發(fā)布了多項(xiàng)EUAs，主要用于體外診斷和個(gè)人防護(hù)設(shè)備，但也有一些用于治療和預(yù)防。EUA不是批準(zhǔn)，它只在緊急情況期間有效，審查也不那么嚴(yán)格。盡管美國(guó)FDA的常規(guī)批準(zhǔn)會(huì)提及安全性和有效性的“實(shí)質(zhì)性證據(jù)”，但EUAs是基于合理的信念發(fā)布的，即產(chǎn)品可能是安全和有效的。

       通過(guò)一年的實(shí)踐，EUA給監(jiān)管機(jī)構(gòu)和行業(yè)也留下了寶貴的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，可能成為藥物開(kāi)發(fā)未來(lái)的指導(dǎo)：

       一、監(jiān)管過(guò)程根據(jù)普遍的壓力而變化（這一教訓(xùn)實(shí)際上適用于EUA和完全批準(zhǔn)）。事實(shí)證明，與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的面對(duì)面會(huì)議不如定期交換信息的機(jī)會(huì)重要。對(duì)于COVID-19相關(guān)的產(chǎn)品，監(jiān)管機(jī)構(gòu)更重視速度的需要，考慮了并行而不是順序的監(jiān)管步驟。

       二、并不是每個(gè)EUA都會(huì)得到完全的批準(zhǔn)，即使得到了高層的支持。美國(guó)前總統(tǒng)唐納德·特朗普（Donald Trump）對(duì)抗瘧藥羥氯喹的大力支持是導(dǎo)致其EUA在3月底通過(guò)的一個(gè)因素。但對(duì)SARS-CoV-2感染有效性證據(jù)不足，導(dǎo)致該EUA不到三個(gè)月后被撤銷(xiāo)。這清楚地提醒，盡管監(jiān)管結(jié)果可能結(jié)合了科學(xué)、患者需求和政治背景等因素，但最終還是證據(jù)會(huì)取得成功。

       三、人血漿是抗感染藥物開(kāi)發(fā)計(jì)劃的良好起點(diǎn)。自20世紀(jì)初以來(lái)，被動(dòng)免疫被認(rèn)為是治療傳染病的有效方法，SARS-CoV-2也證明了這一點(diǎn)。美國(guó)FDA為被動(dòng)免疫療法簽發(fā)了三份EUA：恢復(fù)期患者血漿的收集和使用；禮來(lái)的單抗bamlanivimab；再生元的兩種抗體混合物casirivimab和imdevimab。10月，美國(guó)FDA又批準(zhǔn)了再生元的另一種被動(dòng)免疫療法Inmazeb，用于治療埃博拉病毒的三種單抗的雞尾酒療法。

       四、大多數(shù)小分子是對(duì)付高度傳染性病**呼吸道病原體的“遲鈍”的工具，但在缺乏替代品的情況下，也算足夠了。吉利德Veklury（remdesivir）不是為SARS-CoV-2設(shè)計(jì)的，它是一種病毒RNA依賴(lài)性RNA聚合酶的抑制劑，具有廣泛的體外抗病毒作用，可對(duì)抗多種病毒家族的動(dòng)物和人類(lèi)病原體。如果早期使用，它表現(xiàn)出了縮短SARS-Cov-2感染者的恢復(fù)時(shí)間。類(lèi)似地，禮來(lái)Olumiant（baricitinib）是一種Janus激酶（JAK）小分子抑制劑，最初被批準(zhǔn)用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，在COVID-19的第一波病毒中被發(fā)現(xiàn)具有抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴的作用，細(xì)胞因子風(fēng)暴奪去了許多人的生命。

       五、對(duì)EUAs來(lái)說(shuō)，多數(shù)人的需要?jiǎng)龠^(guò)少數(shù)人的需要，即創(chuàng)新服務(wù)于每個(gè)人。

       美國(guó)FDA生物制劑評(píng)價(jià)與研究中心（CBER）主任彼得·馬克斯（Peter Marks）說(shuō)：“COVID-19提出了更好地將藥企問(wèn)題分類(lèi)的需要。一些與COVID-19相關(guān)的文件明顯表明，解決一個(gè)問(wèn)題可以極大地幫助藥企加快開(kāi)發(fā)周期。在COVID-19之前，一家小公司將不得不等待75天——C型會(huì)議的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間表——才能獲得一些或許并不那么重要的建議。這種等待的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，今后我們希望找到增加互動(dòng)的方法，這樣藥企的問(wèn)題就不會(huì)惡化。”

       另一個(gè)加快COVID-19產(chǎn)品評(píng)估的監(jiān)管調(diào)整是，臨床和生產(chǎn)方面完全并行地進(jìn)行檢查。展望未來(lái)，馬克斯說(shuō)：“特別是在**和基因治療領(lǐng)域，有可能通過(guò)先進(jìn)的制造技術(shù)和非臨床和臨床項(xiàng)目的咨詢(xún)過(guò)程顯著縮短周期時(shí)間，特點(diǎn)是非正式的互動(dòng)數(shù)量增加。”此外，2020年有明顯證據(jù)表明，藥物和生物制品的監(jiān)管正在朝著兩個(gè)新的理想方向發(fā)展：以患者為中心和監(jiān)管的國(guó)際化。

       監(jiān)管全球化

       目前已知的一個(gè)全球性監(jiān)管倡議就是Orbis項(xiàng)目，由美國(guó)FDA領(lǐng)導(dǎo)，一些國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)正在合作評(píng)估腫瘤領(lǐng)域的藥物應(yīng)用。在這個(gè)項(xiàng)目中，向美國(guó)FDA提交的一份監(jiān)管文件將由各參與國(guó)家的專(zhuān)家集體評(píng)估，如果數(shù)據(jù)可以接受，將獲得多國(guó)批準(zhǔn)。但是，對(duì)批準(zhǔn)的時(shí)間和精確性質(zhì)的控制可能會(huì)有所不同。在聯(lián)合評(píng)估之后，不同的國(guó)家機(jī)構(gòu)可對(duì)其國(guó)家實(shí)施不同的標(biāo)簽和要求。實(shí)際上，Orbis項(xiàng)目是一條評(píng)估通道，它打開(kāi)了多扇類(lèi)似且?guī)缀跬瑫r(shí)獲得批準(zhǔn)的大門(mén)，但它并沒(méi)有強(qiáng)制執(zhí)行統(tǒng)一的監(jiān)管立場(chǎng)。

       Orbis項(xiàng)目始于2019年9月，當(dāng)時(shí)美國(guó)FDA與澳大利亞、加拿大監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)了衛(wèi)材（Eisai）Lenvima（lenvatinib）和默沙東Keytruda（pembrolizumab）聯(lián)合治療晚期子宮內(nèi)膜癌。2020年，新加坡和瑞士的監(jiān)管機(jī)構(gòu)加入了Orbis項(xiàng)目，批準(zhǔn)其首 個(gè)新藥Tukysa（tucatinib），一種由Seagen開(kāi)發(fā)的HER2小分子抑制劑，與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合治療不能切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌。Tukysa從提交到批準(zhǔn)僅用了119天，這是美國(guó)FDA實(shí)時(shí)腫瘤學(xué)審查程序下新分子實(shí)體的最快審批記錄。

       然而，細(xì)胞和基因治療走向國(guó)際接軌卻遭遇了阻礙。美國(guó)、歐洲和日本的監(jiān)管機(jī)構(gòu)于2020年1月在日內(nèi)瓦舉行了面對(duì)面會(huì)議，討論這類(lèi)療法的聯(lián)合審批需要延期做更多考量。馬克斯說(shuō)：“基因和細(xì)胞治療項(xiàng)目的相對(duì)新穎性和稀有性可能意味著，不同國(guó)家監(jiān)管的策略是不同的。但全球仍將向著相同的監(jiān)管方法發(fā)展，只是目前經(jīng)驗(yàn)尚不充足。我們將首先嘗試調(diào)整一些技術(shù)要求，以便藥企可以在任何地方使用相同的檔案來(lái)支持相同的產(chǎn)品。”

       以患者為中心

       無(wú)論是對(duì)患者還是對(duì)醫(yī)療系統(tǒng)，方便是藥品審批時(shí)看重的一個(gè)關(guān)鍵詞。Inqovi就是一個(gè)例子；這種口服聯(lián)合用藥避免了注射地西他濱的使用。2020年最亮眼的產(chǎn)品要數(shù)諾華Leqvio（inclisiran），被歐洲批準(zhǔn)為首 個(gè)治療低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高的siRNA藥物，這可能標(biāo)志著幾十年來(lái)醫(yī)藥市場(chǎng)最根本的轉(zhuǎn)變之一。因?yàn)榈侥壳盀橹?，siRNA藥物都只作為罕見(jiàn)疾病的治療方法一直備受關(guān)注，如Alnylam的Givlaari（givosiran）于2019年11月被批準(zhǔn)用于急性肝卟啉癥，Oxlumo（lumasiran）于2020年11月被批準(zhǔn)用于原發(fā)性高草酸尿1型。但Leqvio把siRNA帶入一個(gè)新的維度。

       Leqvio針對(duì)前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌素kexin 9（PCSK9）轉(zhuǎn)錄物，與抗PCSK9單抗在膽固醇降低市場(chǎng)上展開(kāi)競(jìng)爭(zhēng)，如賽諾菲的Praluent（alirocumab，一種人類(lèi)IgG1單抗）和安進(jìn)的Repatha（evolucumab，一種人類(lèi)IgG2單抗）。后兩款藥物曾大張旗鼓地推出，但在市場(chǎng)上的表現(xiàn)令人失望。然而，即使Leqvio未能成為諾華希望和投資者需求的暢銷(xiāo)藥，2021年也將標(biāo)志著siRNA作為一種技術(shù)與單抗一起實(shí)現(xiàn)從針對(duì)性強(qiáng)向制藥主流的轉(zhuǎn)變。

       腫瘤學(xué)、免疫和自身免疫占主導(dǎo)地位，但其他疾病群體正在慢慢得到重視。

       另一項(xiàng)凸顯方便患者的新藥審批是諾和諾德每周一次的自我注射人類(lèi)生長(zhǎng)激素（hGH）制劑Sogroya（somapacitan beco），這距離基因泰克的重組人生長(zhǎng)激素Protropin（需要每天注射）獲得批準(zhǔn)過(guò)去了35年。諾和諾德使用了長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物的技術(shù)關(guān)鍵：將藥物循環(huán)半衰期從3-4小時(shí)延長(zhǎng)到2-3天。

       其他新藥的批準(zhǔn)將允許患者避免以醫(yī)院為中心的治療，這在COVID-19期間是一個(gè)特別理想的優(yōu)勢(shì)。如羅氏將來(lái)自Halozyme Therapeutics的重組人透明質(zhì)酸酶添加到曲妥珠單抗和培妥珠單抗的固定劑量組合中，研發(fā)出Phesgo（培妥珠單抗/曲妥珠單抗/透明質(zhì)酸酶-zzfx）。由于Phesgo是皮下注射，這意味著HER2陽(yáng)性乳腺癌患者可以在輸液中心外接受治療。

       COVID-19期間的安全考慮為羅氏的另一款產(chǎn)品Evrysdi（risdiplam）提供了快速打開(kāi)市場(chǎng)的通道。該藥于8月被批準(zhǔn)用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA），是第三種批準(zhǔn)用于SMA的藥物，與渤健Spinraza和諾華Zolgensma不同，后兩種藥物分別通過(guò)鞘內(nèi)和靜脈給藥，并且都需要住院治療，Evrysdi是為嬰兒配制的草莓味飲料，可以在家中服用?，F(xiàn)在斷言COVID-19和Evrysdi的推出如何改變SMA市場(chǎng)還為時(shí)過(guò)早，但值得注意的是，Spinraza在美國(guó)市場(chǎng)的銷(xiāo)量已經(jīng)在2020年第二季度下降了9%，第三季度比2019年同期下降了23%。

       罕見(jiàn)病迎來(lái)重復(fù)批準(zhǔn)

       世界各地的監(jiān)管政策優(yōu)惠刺激了罕見(jiàn)病的藥物開(kāi)發(fā)。雖然孤兒藥排他性可以為藥物研發(fā)者提供經(jīng)濟(jì)激勵(lì)，但低患者數(shù)量也帶來(lái)了他們自己的難題，即招募患有嚴(yán)重遺傳性疾病的患者進(jìn)入安慰劑組的試驗(yàn)是否符合倫理或?qū)嵺`要求。美國(guó)FDA和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)表示同情，允許臨床研究的對(duì)照組基于疾病進(jìn)展的歷史數(shù)據(jù)展開(kāi)。用于Evrysdi批準(zhǔn)的一項(xiàng)研究就使用了與未經(jīng)治療的SMA患者相比，證明該藥物減緩獨(dú)立坐姿或呼吸能力的喪失。

       此外，極罕見(jiàn)病迎來(lái)首 款新藥。Hutchinson-Gilford早衰綜合征處在罕見(jiàn)疾病譜的最末端，每1800萬(wàn)人中只有1人會(huì)受到影響。2020年11月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了第一種治療方法，來(lái)自Eiger BioPharmaceuticals的Zokinvy（lonafarnib），一種口服小分子法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，平均延長(zhǎng)了患者2.5年的壽命。

       孤兒藥監(jiān)管政策的影響之一是，多種藥物在短時(shí)間內(nèi)被批準(zhǔn)用于同一罕見(jiàn)適應(yīng)癥。如自身免疫性疾病視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD），在全球范圍內(nèi)每10萬(wàn)白人中約有1-2人患病，每10萬(wàn)黑人中約有5-10人。2019年至今已有三種療法獲批，都是單抗藥物，分別為Alexion的Soliris（eculizumab），一種針對(duì)補(bǔ)體蛋白C5的人源化單克隆IgG2/4κ單克隆抗體；阿斯利康Uplizna（inebilizumab cdon），一種CD19導(dǎo)向的人源化無(wú)糖基化IgG1單抗；羅氏Enspryng（satralizumab-mwge），一種抗人白細(xì)胞介素-6受體的人源化IgG2單抗。這三種產(chǎn)品之間的競(jìng)爭(zhēng)可能很激烈，因?yàn)樵诿绹?guó)估計(jì)只有4000-8000人患有NMOSD。同時(shí)其他產(chǎn)品還在快速加入這一行列：Soliris下一代長(zhǎng)效（每八周一次）制劑Ultomiris（ravulizumab cwvz），一種C5靶向IgG2/4κ單抗，含有一種設(shè)計(jì)用于降低新生兒Fc受體結(jié)合的Fc，正在進(jìn)行3期研究（NCT04201262）。

       美國(guó)瑞穗證券公司高級(jí)生物技術(shù)分析師楊迪飛（Difei Yang）表示：“在罕見(jiàn)疾病的基因治療領(lǐng)域也存在產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)，這種產(chǎn)品一致性削弱了任何先到市場(chǎng)的優(yōu)勢(shì)，而且這在基因治療的一次性世界中尤其重要。競(jìng)爭(zhēng)最終會(huì)給病人和醫(yī)生帶來(lái)更好、更多的選擇，但也可以預(yù)期，這會(huì)給新療法的高價(jià)貼上一個(gè)保護(hù)標(biāo)簽。”

       優(yōu)化過(guò)繼細(xì)胞療法

       2020年7月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)吉利德的Tecartus（brexucabtagene autoleucel），自體T細(xì)胞經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄病毒體外工程以表達(dá)包含與CD28和CD3ζ共刺激域相連的小鼠抗CD19單鏈可變片段（scFv）的CAR，用于治療晚期套細(xì)胞淋巴瘤。這是吉利德2017年以119億美元收購(gòu)Kite Pharma后推出的第二款產(chǎn)品。與第一個(gè)批準(zhǔn)的CAR-T療法Yescarta（Axicabatgene ciloleucel）治療大B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤相比，Tecartus的制造過(guò)程有額外的T細(xì)胞富集步驟，可減少自體細(xì)胞制劑中表達(dá)CD19的腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)增。實(shí)際上，Tecartus是一款“更純凈”的CAR-T產(chǎn)品。

       盡管產(chǎn)品純度更高，但給患者使用Tecartus仍然是一項(xiàng)繁重的工作，需要經(jīng)過(guò)美國(guó)FDA認(rèn)證的治療中心，并配備經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員監(jiān)管治療的嚴(yán)重副作用。在目前的發(fā)展階段，過(guò)繼性細(xì)胞治療仍然是癌癥治療的最后一步：Tecartus獲得批準(zhǔn)的試驗(yàn)中，所有患者以前不僅對(duì)化療沒(méi)有反應(yīng)，而且對(duì)CD20抗體（如利妥昔單抗、奧克列珠單抗、奧比努珠單抗、veltuzumab或ofatumumab等單抗）或Bruton酪氨酸激酶抑制劑（小分子如伊布替尼、阿卡拉布替尼或扎努布替尼）治療也沒(méi)有反應(yīng)。

       皮膚下用藥

       大型制藥公司對(duì)抗體產(chǎn)品的技術(shù)進(jìn)步贊不絕口，因?yàn)樗鼈儾粌H提高了藥品的性能和方便性，而且為原研公司建立了知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)。Halozyme的重組透明質(zhì)酸酶平臺(tái)Enhanze幫助生物藥物的使用從專(zhuān)科中心（如醫(yī)院或輸液中心）重新定位到醫(yī)生的辦公室或家庭中。重組人透明質(zhì)酸酶是一種具有通透性的酶，可分解皮膚和皮下組織細(xì)胞外基質(zhì)中的皮下多糖，從而促進(jìn)生物制劑的裝載、分散和吸收，其允許通過(guò)皮下注射而不是輸液給藥。

       兩種裝載Enhanze平臺(tái)透明質(zhì)酸酶的單克隆抗體產(chǎn)品于2020年獲得批準(zhǔn)：楊森Darzalex Faspro（daratumumab、靶向CD38的人IgG1κ單克隆抗體和透明質(zhì)酸酶-fihj的混合物）用于治療輕鏈淀粉樣變病，以及羅氏Phesgo。

       另外3種擁有Halozyme技術(shù)的批準(zhǔn)藥物為Baxalta的HyQvia（透明質(zhì)酸酶和10%人多克隆免疫球蛋白輸注）；羅氏Rituxan Hycela（透明質(zhì)酸酶和嵌合抗CD-20 IgG1κ單抗），和赫賽?。ㄇ字閱慰购屯该髻|(zhì)酸酶-oysk）。

       抗體-藥物結(jié)合物發(fā)展

       另一個(gè)在2020年藥物批準(zhǔn)中表現(xiàn)突出的抗體輔助物是Seagen的抗體導(dǎo)向結(jié)合物（ADC）技術(shù)。4月，Immunomedics的Trodelvy（sacituzumab govitecan hziy，一種針對(duì)Trop-2的人源化IgG1κ單抗，通過(guò)可水解的CL2A連接物與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑藥物SN-38結(jié)合）批準(zhǔn)用于三線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌。之后，葛蘭素史克針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的Blenrep（belantamab mafodotin blmf，一種通過(guò)抗蛋白酶的馬來(lái)酰亞胺丙丙烯酰連接物與微管抑制劑單甲基auristatin F共價(jià)連接的無(wú)氟酰化人源化IgG1單克隆抗體）批準(zhǔn)。

       Trodelvy被公司及其顧問(wèn)稱(chēng)為“產(chǎn)品中的管線(xiàn)”，因?yàn)樗砹艘环N不同的ADC方法。早期的ADC（如Adcetris）將一個(gè)單一的、有毒的分子負(fù)載與抗體緊密結(jié)合。當(dāng)結(jié)合抗體和毒素的復(fù)合物被內(nèi)化并且連接蛋白降解時(shí)，腫瘤殺傷隨之發(fā)生。相比之下，Trodelvy將一種中等**的化合物（SN-38）復(fù)制到一個(gè)抗體上。連接體的化學(xué)成分可以調(diào)節(jié)，這樣，除了內(nèi)化外，毒素在腫瘤的生理?xiàng)l件下局部釋放。

       Fc工程進(jìn)入領(lǐng) 先狀態(tài)

       7月底，Monjuvi（tafasitamab cxix，一種抗CD19人源化IgG1/2單抗，含有一個(gè)帶有兩個(gè)氨基酸替代物的混合Fc結(jié)構(gòu)域，用于修飾Fc介導(dǎo)的功能）的加速批準(zhǔn)使其成為MorphoSys的第二個(gè)獲批產(chǎn)品，也是第二個(gè)批準(zhǔn)使用Xencor的XmAb Fc域工程技術(shù)的治療藥物。對(duì)于Monjuvi，XmAb工程增加了vitro3中自然殺傷（NK）細(xì)胞介導(dǎo)的抗體定向細(xì)胞**（ADCC）的水平。Monjuvi的初始適應(yīng)癥僅限于一個(gè)狹窄的患者亞組——作為不符合自體干細(xì)胞移植條件的復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的二線(xiàn)治療，必須與來(lái)那度胺（新基Revlimid）聯(lián)合使用。然而，MorphoSys和美國(guó)合作伙伴Incyte希望將其應(yīng)用擴(kuò)展到一系列淋巴瘤適應(yīng)癥。

       12月16日批準(zhǔn)了第二種Fc工程化單克隆抗體：MacroGenics的Margenza（margetuximab cmkb），一種HER2靶向嵌合IgG1κ單抗，含有一種Fc工程抗體，用于增強(qiáng)活化Fcγ受體3A（CD16A）的結(jié)合，并降低與抑制性Fcγ受體2B（CD32B）的結(jié)合。這些變化導(dǎo)致體外ADCC和NK細(xì)胞的活化。Margenza在頭對(duì)頭試驗(yàn)中的表現(xiàn)優(yōu)于曲妥珠單抗，尤其是在低親和力CD16A基因型的患者中，曲妥珠單抗對(duì)這些患者的療效較差。

       基因靶向藥物繼續(xù)前進(jìn)

       所謂的精準(zhǔn)抗癌藥物是生物技術(shù)的一個(gè)交易熱點(diǎn)，2020年批準(zhǔn)了6款基因靶向產(chǎn)品。遺傳標(biāo)記的使用使臨床開(kāi)發(fā)成本得以降低，其方法是將開(kāi)發(fā)計(jì)劃針對(duì)少數(shù)經(jīng)過(guò)高度篩選的患者。旗艦產(chǎn)品是諾華的格列衛(wèi)（伊馬替尼），這是一種小分子藥物，2001年被批準(zhǔn)用于治療攜帶9號(hào)和22號(hào)染色體融合（費(fèi)城染色體）的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）。格列衛(wèi)將5年生存率從30%提高到89%左右。

2020年批準(zhǔn)的基因靶向藥物

       2020年Blueprint的前兩個(gè)產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)，都是小分子多酪氨酸激酶抑制劑：Ayvakit（avapritinib），用于血小板源性生長(zhǎng)因子受體第18外顯子a D842V突變患者；Gavreto（普拉斯替尼），用于治療RET基因融合（CCDC6-RET）和V804L、V804M和M918T突變的患者。這些批準(zhǔn)中的大多數(shù)不會(huì)產(chǎn)生像格列衛(wèi)那樣的影響，因?yàn)樘囟ǖ幕蛑嘏胖徽计渌┌Y的一小部分。例如對(duì)于甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2的小分子抑制劑Tazverik（tazemetostat）的開(kāi)發(fā)者Epizyme來(lái)說(shuō)，有限的患者群體（該藥物僅被批準(zhǔn)用于導(dǎo)致整合酶相互作用子1缺失的突變患者）意味著該公司可能難以?xún)斶€其在該藥物上的投資。

       2020年批準(zhǔn)的另一種精準(zhǔn)藥物Retevmo（selpercatinib）是一種小分子多激酶抑制劑，用于治療細(xì)胞外富含半胱氨酸區(qū)域（M918T、V804M、V804L等）RET突變的患者，其商業(yè)前景表現(xiàn)很好。Retevmo是禮來(lái)2019年初以80億美元收購(gòu)Loxo Oncology獲得的重要資產(chǎn)。Gavreto則迎來(lái)了羅氏的投資，預(yù)付6.75億美元，外加1億美元的股權(quán)投資，用于非美國(guó)、非中國(guó)的共同開(kāi)發(fā)和共同商業(yè)化權(quán)利。

       瑞穗分析師楊說(shuō)：“生物技術(shù)公司和大型制藥公司之間的合作會(huì)持續(xù)下去。生物技術(shù)帶來(lái)了技術(shù)創(chuàng)新的優(yōu)勢(shì)和臨床驗(yàn)證的方法，使產(chǎn)品在最有價(jià)值的適應(yīng)癥或疾病環(huán)境中向前發(fā)展。另一方面，制藥公司有足夠的資金駕馭復(fù)雜的監(jiān)管環(huán)境，投資于新的制造技術(shù)，并與付款人/醫(yī)生/患者合作，使新療法實(shí)現(xiàn)最 佳商業(yè)化”。

2020年批準(zhǔn)藥物名單中的授權(quán)藥物

       展望2021年

       喬·拜登于2021年1月20日就任美國(guó)總統(tǒng)不太可能影響藥品審批政策，但可能會(huì)影響定價(jià)。拜登支持醫(yī)療保險(xiǎn)藥品國(guó)際定價(jià)指數(shù)和旨在使藥品價(jià)格與通脹同步的政策，這使得他在生命科學(xué)行業(yè)的藥品定價(jià)改革方面可能比前總統(tǒng)更差。

       目前，生物技術(shù)和制藥行業(yè)的大部分公眾注意力仍將集中在COVID-19相關(guān)療法和**的進(jìn)展上。CBER馬克斯認(rèn)為，除了跟上生物創(chuàng)新的步伐外，產(chǎn)業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)對(duì)大規(guī)模制造創(chuàng)新的挑戰(zhàn)也是當(dāng)務(wù)之急。對(duì)于抗體，甚至是**，我們能看到連續(xù)或半連續(xù)的生產(chǎn)而不是批量生產(chǎn)，我們需要為此努力，以便為下一次流行做好更好的準(zhǔn)備。”。

       在投資者和行業(yè)內(nèi)，計(jì)劃于2021年第一季度作出的關(guān)鍵監(jiān)管決定將有助于明確人源化單克隆抗體在實(shí)質(zhì)性適應(yīng)癥（如阿爾茨海默病、骨關(guān)節(jié)炎和代謝性疾病）中的作用。

       此外，越來(lái)越多的降膽固醇藥物的治療選擇，包括Leqvio的推出，預(yù)示著一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的市場(chǎng)。再生元的抗血管生成素樣3蛋白的全人類(lèi)IgG1單抗evinacumab審批申請(qǐng)預(yù)計(jì)將于2021年2月提交美國(guó)FDA，并將成為首 個(gè)用于純合家族性高膽固醇血癥的單抗。

       3月，美國(guó)FDA將審查輝瑞和禮來(lái)的人源化IgG2重鏈和κ-輕鏈單抗tanezumab，這是針對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）的后期抗體藥物（還有一種是再生元和Teva的全人類(lèi)IgG1單抗fasinumab）。抗NGF藥物的主要問(wèn)題是，導(dǎo)致患者的骨關(guān)節(jié)炎病情惡化。這一研究結(jié)果限制了兩者單抗藥物的臨床方案只能使用低劑量。由于病情惡化，tanezumab治療膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的兩項(xiàng)早期試驗(yàn)分別于2009年和2010年停止，最終該藥的任何批準(zhǔn)可能僅限于不能使用標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理止痛藥（如非甾體抗炎藥）的患者。

       6月，美國(guó)FDA預(yù)計(jì)將最終宣布對(duì)渤?。˙iogen）阿爾茨海默病藥物aducanumab（一種針對(duì)β-淀粉樣蛋白的嵌合人IgG1單抗）的決定。Stifel分析師Matteis稱(chēng)：“這一決定關(guān)系重大。除了aducanumab可能代表第一種治療阿爾茨海默病的藥物外，它的成敗還將對(duì)渤健的盈利能力產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。鑒于咨詢(xún)委員會(huì)的否定意見(jiàn)，美國(guó)FDA批準(zhǔn)這種藥物將是‘相當(dāng)有爭(zhēng)議的’。但投資者可能會(huì)認(rèn)為FDA更為通融，向阿爾茨海默癥患者的其他公司發(fā)出積極的信號(hào)，因?yàn)榇罅康尼t(yī)療需求仍得不到滿(mǎn)足。”

       參考文獻(xiàn)：

       1. Refreshing the biologic pipeline 2020

       2. Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas

       3. The Fc-engineered CD19 antibody MOR208 (XmAb5574) induces natural killer cell-mediated lysis of acute lymphoblastic leukemia cells from pediatric and adult patients

       4. Trop-2 is a novel target for solid cancer therapy with sacituzumab govitecan (IMMU-132), an antibody-drug conjugate (ADC)