在眾多靶向療法的開發(fā)中，JAK無疑是最熱門的靶點之一，受到輝瑞、禮來、諾華、艾伯維、吉利德等各大藥企的青睞。目前，全球已有8款產(chǎn)品獲批上市，適應(yīng)癥包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨髓纖維化、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、移植物抗宿主病等。除了跨國大型藥企外，不少中國本土生物公司也紛紛加入研發(fā)隊伍中，如恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物等。

       然而，無論是已獲批的JAK抑制劑，還是正在開發(fā)的候選藥，大多面臨安全性方面的挑戰(zhàn)。未來這個領(lǐng)域?qū)⑷绾伟l(fā)展，還有哪些潛力有待發(fā)掘？

       一、JAK-STAT 信號通路

       JAK-STAT 是一條細(xì)胞內(nèi)信號通路，是細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素(IL)、干擾素(IFNs)和其他分子將信號從細(xì)胞膜傳遞到細(xì)胞核的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。該信號通路有50個以上配體，30個以上受體，4個JAK家族激酶，7個STAT家族蛋白。

       研究表明，JAK-STAT信號通路是炎癥和癌癥的關(guān)鍵信號通路，與紅細(xì)胞增多癥、血小板增多癥、白血病、骨髓纖維化等血液相關(guān)疾病，及RA、強直脊柱炎、紅斑狼瘡、牛皮癬、白癜風(fēng)等自身免疫疾病的發(fā)生息息相關(guān)。

       JAK屬于非受體蛋白酪氨酸激酶家族,大約130kDa,由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(non-receptor Protein Tyrosine Kinase-2)組成。目前JAK1已經(jīng)成為炎癥、癌癥、免疫等疾病的靶點；JAK2成為血液系統(tǒng)相關(guān)疾病的靶點；JAK3成為自身免疫性疾病的熱門靶點。

       二、JAK抑制劑迭代上市

       自2011年首 個JAK抑制劑藥品獲FDA批準(zhǔn)上市，迄今為止，已有8個JAK抑制劑獲批上市。

       1、國際市場研發(fā)情況

       截止到目前，全球范圍內(nèi)共有8款JAK抑制劑獲批上市，包括5款第一代JAK抑制劑，分別為諾華/Incyte的蘆可替尼（ruxolitinib）、輝瑞的托法替布（tofacitinib）、禮來/Incyte的巴瑞替尼（baricitinib）、安斯泰來（Astellas）的peficitinib、Japan Tobacco的delgocitinib；和3款第二代的JAK抑制劑，分別為新基的Fedratinib，艾伯維的Upadacitinib以及吉利德的filgotinib。

       第一代JAK抑制劑對多個JAK家族成員都可產(chǎn)生抑制效果，在治療炎癥性疾病和腫瘤性疾病方面已經(jīng)顯示出良好的療效。然而，由于JAK家族介導(dǎo)多種細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)，不同的受體與不同的JAK相關(guān)，全面抑制JAK家族則會帶來多種副作用，包括感染、貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、淋巴細(xì)胞減少癥、心血管疾病、胃腸道穿孔、高脂血癥等。這也限制了第一代JAK抑制劑的臨床應(yīng)用范圍。

       與第一代產(chǎn)品不同的是，第二代JAK抑制劑可以選擇性地抑制JAK家族成員，從而實現(xiàn)在抑制特定與疾病相關(guān)信號通路的同時，維持其它細(xì)胞因子功能不受影響。

       除了上述8款已上市產(chǎn)品外，目前還有數(shù)十款JAK抑制劑處于臨床開發(fā)階段，且大多為新一代療法，有10款產(chǎn)品進(jìn)入III期臨床階段。其中輝瑞abrocitinib和CTI BioPharma的pacritinib已向FDA提交新藥上市申請（NDA）。

       2、國內(nèi)研發(fā)進(jìn)展

       在中國，目前已有3款JAK抑制劑獲批上市。其中，托法替布和巴瑞替尼被批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，蘆可替尼被批準(zhǔn)用于治療中危或高危的骨髓纖維化。另有多款產(chǎn)品正處于臨床開發(fā)階段，且大多為新一代療法。

       我國JAK靶點創(chuàng)新藥研發(fā)起步較晚，目前江蘇瑞恒、信達(dá)生物、微芯生物等企業(yè)有布局，其中研究進(jìn)程最快的為恒瑞的SHR0302，目前處于臨床II期階段。

       恒瑞醫(yī)藥/瑞石生物：SHR0302片

       該產(chǎn)品是一種高選擇性小分子JAK1激酶抑制劑。根據(jù)新聞稿，與泛JAK抑制劑相比，SHR0302的高選擇性可能提供更好的安全性和有效性。目前，該產(chǎn)品的口服片劑和軟膏兩種劑型正在進(jìn)行多種適應(yīng)癥的臨床開發(fā)，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、白癜風(fēng)、斑禿、克羅恩病等。該產(chǎn)品已經(jīng)登記了16項臨床研究，其中包括一項針對中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的3期試驗和多項2期試驗。

       信達(dá)生物/Incyte公司：itacitinib

       該產(chǎn)品一款新型、高效、選擇性抑制JAK1信號通路的小分子抑制劑。此前，信達(dá)生物曾與Incyte公司達(dá)成獨家授權(quán)許可協(xié)議，推進(jìn)包括itacitinib在內(nèi)3款抗腫瘤新藥的單藥或聯(lián)合治療在大中華區(qū)的臨床開發(fā)與商業(yè)化。2019年11月，由這兩家公司聯(lián)合申報的itacitinib在中國獲得臨床試驗?zāi)驹S可，擬開發(fā)適應(yīng)癥為移植物抗宿主病。

       微芯生物：CS12192膠囊

       該產(chǎn)品是由微芯生物自主物研發(fā)的一款JAK3激酶抑制劑，同時也可部分抑制JAK1和TBK1激酶。2020年6月，該產(chǎn)品在中國獲得兩項臨床默示許可，擬開發(fā)適應(yīng)癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

       三、JAK抑制劑發(fā)展與挑戰(zhàn)并存，安全性成破局關(guān)鍵

       JAK-STAT 通路不僅介導(dǎo)病理性的信號通路，也介導(dǎo)人體正常的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。JAK2 與自身、JAK1 或 TYK2 配對，對促紅細(xì)胞生成素、血小板生成素和粒細(xì)胞集落刺激因子的信號傳遞至關(guān)重要，故 JAK2 的抑制可能會導(dǎo)致血小板減少和貧血。JAK3 主要在淋巴和造血組織中表達(dá)，JAK3 抑制可能導(dǎo)致 T、NK 和功能性 B 細(xì)胞缺乏活性，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的聯(lián)合免疫缺陷和危及生命的感染與 JAK 抑制劑臨床不良反應(yīng)相關(guān)。

       如今在FDA批準(zhǔn)的大多數(shù)JAK抑制劑在標(biāo)簽中加有黑框警告，托法替尼說明書被FDA要求增加血栓和死亡風(fēng)險的黑框警告，烏帕替尼和巴瑞替尼有“嚴(yán)重感染、惡性腫瘤和血栓風(fēng)險”。葛蘭素史克開發(fā)的Solcitinib在Ⅱ期臨床試驗中由于嚴(yán)重的不良事件（肝酶升高，藥疹伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀）以及與他汀類藥物相互作用而提前終止。Vertex公司的Decernotinib由于Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中引起中性粒細(xì)胞減少而終止研究。Filgotinib雖然在歐盟和日本獲批，但FDA以安全隱患為由，拒絕批準(zhǔn)其上市。

       對于JAK抑制劑繞不開的安全性問題，輝瑞CEO Albert Bourla在近期的JP摩根大會上則表示他們并不擔(dān)心，“我認(rèn)為，JAK抑制劑帶來的好處顯然會超過任何潛在的風(fēng)險。”

       “由于JAK激酶的重要性，所以相應(yīng)的抑制劑會產(chǎn)生一定的**，特別是JAK1和JAK2抑制劑，JAK3抑制劑影響小一些。”傅新元教授說到，“但是在疾病存在的情況下，需要綜合考慮患者獲益情況而使用。據(jù)大部分醫(yī)生包括華西的臨床醫(yī)生反饋，JAK抑制劑臨床使用效果很好，醫(yī)生很少看到患者用藥產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。”

       雖然已上市的幾種 JAK 抑制劑的療效與安全性不盡如人意，然而近期對于 TYK2 選擇性抑制的 JAK 抑制劑的研究結(jié)果顯示出滿意的療效及安全性，不會增加帶狀皰疹和心血管事件的發(fā)生率，血細(xì)胞計數(shù)、血脂、肌酐或免疫球蛋白等實驗室指標(biāo)的平均值較基線也沒有顯著變化，所以選擇性抑制 TYK2 的 JAK 抑制劑可能是值得期待的。

       四、結(jié)語

       JAK-STAT信號通路發(fā)現(xiàn)已快30年，目前開發(fā)出的藥物僅是冰山一角，還有巨大潛力。腸外給藥(靜脈或皮下注射)、生產(chǎn)成本高、免疫原性等風(fēng)險限制了其用。為了克服生物制劑以上缺點，JAK 抑制劑應(yīng)運而生。與生物制劑相比，這些小分子更容易合成，生產(chǎn)成本更低，并且可以口服或局部給藥。該領(lǐng)域有望繼續(xù)帶來突破，一些發(fā)現(xiàn)無疑將轉(zhuǎn)化為新的治療選擇。

       但JAK抑制劑發(fā)展仍面臨挑戰(zhàn)，其安全性和耐受性方面的問題亟需解決，若高選擇性抑制劑成功開發(fā)，將有望減少潛在風(fēng)險，催生更多新一代療法。此外，STAT抑制劑研發(fā)也取得了一定進(jìn)展，能否最終成藥，我們拭目以待。