多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期婦女最常見的內分泌代謝疾病，主要以雄激素過高的臨床表現(xiàn)、持續(xù)無排卵、卵巢多囊性改變?yōu)樘卣?，多表現(xiàn)為多毛、痤瘡、月經(jīng)異常等等。更為重要的是，PCOS是當前女性不孕的主要原因，影響全球6%-20%的育齡婦女。
盡管PCOS對婦女的健康有諸多不利影響，但由于對其病因以及對疾病復雜性的認識較少，治療PCOS的進展受到阻礙。目前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PCOS有很強的遺傳成分，患有PCOS病的婦女所生的女兒中，60%-70%最終會出現(xiàn)這種疾病。但到目前為止，很少有研究關注與PCOS發(fā)展相關的表觀遺傳變化。
近日，法國里爾大學Paolo Giacobini及斯特拉斯堡大學Anne-Laurence Boutillier小組合作在國際學術期刊《細胞-代謝》上在線發(fā)表了一篇題為“Polycystic ovary syndrome is transmitted via a transgenerational epigenetic process”的文章，研究發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合征（PCOS）通過跨代表觀遺傳傳播。
首先，研究人員在小鼠模型上驗證了PCOS的強大遺傳性，實驗結果表明，與對照組相比，抗繆勒管激素（AMH）暴露下的小鼠后代表現(xiàn)出更多的PCOS癥狀，交配后產(chǎn)仔的數(shù)量也減少。并且在出生后6個月，PAMH 動物的代謝發(fā)生了改變，包括體重和脂肪量更高， PAMH F1后代的葡萄糖耐量和胰島素敏感性較低等，并且呈現(xiàn)出跨代遺傳的現(xiàn)象。
隨后，研究人員對來自對照組和第三代PCOS樣小鼠的卵巢組織進行了RNA測序和全基因組DNA甲基化分析，鑒定了102個差異表達基因并進行功能注釋和富集分析，發(fā)現(xiàn)DNA低甲基化調節(jié)了與PCOS相關的關鍵基因；與健康對照組相比，患有PCOS的雌性血液樣本中一些差異甲基化基因也發(fā)生了改變。
基于以上研究結果，研究人員在表觀遺傳學臨床前研究中檢查了使用通用甲基供體S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的治療潛力。SAM是一種重要的天然存在的生物分子，廣泛存在于所有活細胞中，并作為所有轉甲基化反應的主要甲基供體，因此可用于促進其他低甲基化組織的甲基化。研究人員用SAM處理了PCOS模型小鼠，發(fā)現(xiàn)SAM糾正了PCOS模型小鼠的轉錄組、神經(jīng)內分泌和代謝缺陷。
最后，研究團隊通過聚合酶鏈反應(MeDIP-PCR)在患有PCOS病的婦女和對照組婦女的血液樣本中尋找常見的表觀遺傳特征。結果表明：研究人員從PAMH譜系全基因組甲基化譜中選出的六個基因中鑒定出五個(ROBO-1、CDKN1A、HDC、IGFBPL1和IRS4)，與健康婦女相比，在PCOS婦女的血樣中有差異甲基化，并且這些變化都定位于這些基因的啟動子區(qū)域。
總之這些發(fā)現(xiàn)表明，PCOS傳遞給后代是通過DNA甲基化完成的，并揭示了甲基化組標記物可作為該病診斷的潛在標志物，同時還確定了基于表觀遺傳學治療的潛在靶點。
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