肺癌，是全癌種范疇內(nèi)極為重要的一大類，尤其是其中的NSCLC；現(xiàn)已明確多個(gè)成藥靶點(diǎn)，并成功上市了數(shù)十個(gè)靶向藥物；尤其是EGFR、ALK等成熟靶點(diǎn)，已成功衍生出多代品種。本文將重點(diǎn)總結(jié)NSCLC的6個(gè)成藥靶點(diǎn)，及其具代表性的數(shù)十個(gè)靶向上市藥物。

       1

       EGFR

       表皮生長(zhǎng)因子受體，是受體酪氨酸激酶ErbB家族的重要成員?；罨腅GFR可以通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激PI3K-AKT-mTOR，STAT，MAPK等途徑，最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖和腫瘤的發(fā)生。大多數(shù)NSCLC患者具有EGFR突變，最常見的EGFR突變是19del和L858R；外顯子T790M的突變主要與耐藥性突變有關(guān)。

       第一代EGFR-TKI（吉非替尼&厄洛替尼&?？颂婺幔?/p>

       吉非替尼，2015年被FDA批準(zhǔn)用于一線治療，其標(biāo)志性臨床研究為IPASS。早在1998年，吉非替尼的I期臨床研究即顯示出良好的耐藥性和有效性；2004年ISEL研究納入的1692名患者的初步結(jié)果顯示，吉非替尼可延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期（PFS）。此后，中國(guó)，日本，新加坡和其他亞洲國(guó)家開展了IPASS III期研究，這是首項(xiàng)大規(guī)模的吉非替尼與卡鉑和紫杉醇比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共1217例腺癌患者入選，分為兩組，一組接受250mg/天的吉非替尼治療，另一組接受卡鉑和紫杉醇治療。主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括總體生存期（OS）和不良事件。最終結(jié)果顯示，吉非替尼的PFS（9.5vs6.3個(gè)月）和客觀緩解率（ORR）（71.2％vs47.3％）高于化療組。由此證明吉非替尼比化療更有效。日本，NEJ002研究比較了吉非替尼vs卡鉑/紫杉醇，結(jié)果顯示吉非替尼的PFS更優(yōu)于化療組（10.8個(gè)月vs5.4個(gè)月）；而日本的另一項(xiàng)WJT0G3405研究還比較了吉非替尼vs順鉑/多西他賽，兩者的PFS為（9.2個(gè)月vs6.3個(gè)月）。

       厄洛替尼的第一個(gè)在中國(guó)的比較研究（OPTIMAL），比較了厄洛替尼vs卡鉑/吉西他濱；厄洛替尼組和化療組的PFS分別為（13.1個(gè)月vs4.6個(gè)月），厄洛替尼的有效率高達(dá)83％，而化療的只有36％。

       埃克替尼的一線比較化療研究（CONVINCE），埃克替尼組的PFS（11.2個(gè)月vs7.9個(gè)月）比化療組更長(zhǎng)，且不良反應(yīng)也相對(duì)降低（54.1％vs90.5％）。CONVINCE研究還首次證實(shí)，埃克替尼比化學(xué)療法更具優(yōu)勢(shì)，從而確立了埃克替尼在一線治療中的地位。

       另一項(xiàng)ICOGEN的研究比較了Icotinib和gefitinib在晚期NSCLC的二線和三線治療中的療效和安全性。Icotinib和gefitinib的PFS為（7.8個(gè)月vs5.3個(gè)月），OS為（20.9vs20.2）；在這項(xiàng)研究中，PFS和OS的結(jié)果相似，但就安全性而言，Icotinib的不良反應(yīng)低于吉非替尼（60.5％vs70.4％），這可能與Icotinib的高選擇性有關(guān)。總體而言，三種第一代EGFR-TKI在延長(zhǎng)PFS方面無顯著差異，不良反應(yīng)方面相似。

       第二代EGFR-TKI（阿法替尼&達(dá)克替尼）

       耐藥性，促進(jìn)了二代EGFR-TKI的開發(fā)。二代EGFR-TKIs是不可逆藥物，比第一代具有更多的靶標(biāo)，故副作用更大。

       LUX-Lung3研究中，阿法替尼組與化療組（順鉑/培美他賽）的PFS為（11.1個(gè)月vs6.9個(gè)月）；根據(jù)這項(xiàng)研究，阿法替尼被批準(zhǔn)為一線藥物。LUX-Lung6研究中，將阿法替尼與吉西他濱/順鉑化療組進(jìn)行了PFS比較（11.0個(gè)月vs5.6個(gè)月）。盡管在LUX-Lung3和LUX-Lung6中的PFS顯著延長(zhǎng)，但與化療組相比OS并無差異。總體上，就PFS、OS和安全性而言，第一代和第二代EGFR-TKI的功效和安全性，無顯著差異。而在ARCHER-1050研究中，另一種第二代EGFR-TKI 達(dá)可替尼與吉非替尼進(jìn)行了一線比較；結(jié)果顯示，達(dá)可替尼和吉非替尼的PFS分別為14.7個(gè)月vs9.2個(gè)月。但盡管達(dá)可替尼在PFS中處于顯著優(yōu)勢(shì)，由于**問題，仍有66.5％的患者需要調(diào)整劑量。

       第三代EGFR-TKI（奧希替尼）

       經(jīng)一代/二代EGFR-TKI的治療，大多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)耐藥，這主要是由于外顯子T790M的突變（外顯子20）。隨之，二線治療的三代藥物（奧希替尼）被開發(fā)出來，同為不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，可抑制T790M突變。

       AURA系列研究是對(duì)奧希替尼療效和安全性的評(píng)估。在III期AURA3研究中，奧希替尼用于治療T790M耐藥的患者，并與順鉑/培美曲塞進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，PFS為（10.1個(gè)月vs4.4個(gè)月），ORR為（71％vs31％）。尤其是，奧希替尼的顱內(nèi)ORR為70％，具有預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移的作用。根據(jù)這項(xiàng)研究，奧西替尼被批準(zhǔn)用于EGFR-T790M突變的二線治療。奧希替尼在二線治療中的出色表現(xiàn)為T790M突變患者提供了更大的生存獲益。

       后來，研究人員專注于一線治療。在FLAURA研究中，將奧希替尼的一線治療與標(biāo)準(zhǔn)的第一代EGFR-TKIs組進(jìn)行了比較。奧希替尼顯著改善了PFS（18.9個(gè)月vs10.2個(gè)月），并且耐受性良好。此外，患者沒有T790M突變，最常見的耐藥機(jī)制是MET擴(kuò)增和C797S突變。FLAURA的結(jié)果充分研究了奧希替尼在一線治療中的地位，一線PFS和OS均優(yōu)于第一代和第二代EGFR-TKI。根據(jù)這項(xiàng)研究，奧希替尼已被FDA批準(zhǔn)用于一線治療，而國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南是第一個(gè)推薦將奧希替尼用于EGFR突變患者的一線治療的指南。

       2

       ALK

       間變性淋巴瘤激酶（ALK），發(fā)生融合后，會(huì)連續(xù)表達(dá)從而激活下游信號(hào)通路；最初在肺癌中發(fā)現(xiàn)的融合基因?yàn)镋ML4-ALK，并再之后被證實(shí)是NSCLC的發(fā)生機(jī)制之一；ALK融合約占NSCLC的5％，而EML4-ALK融合是最常見的類型。

       第一代ALK抑制劑（克唑替尼）

       克唑替尼，為首 個(gè)獲批上市的ALK抑制劑（2011年），可作用于多個(gè)靶點(diǎn)，如ALK、ROS1。

       PROFILE 1001是克唑替尼的第一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，I期臨床試驗(yàn)確定了克唑替尼的最大耐受劑量為250mg bid；II期試驗(yàn)納入149名NSCLC中ALK突變的患者，ORR為60.8％，PFS為9.7個(gè)月，這項(xiàng)研究初步證明了克唑替尼的療效；PROFILE 1005包括ALK NSCLC熒光原位雜交陽性的患者，其中大多數(shù)接受了一線化療，主要終點(diǎn)ORR為60％?；谶@兩項(xiàng)研究，克唑替尼獲得了FDA的上市批準(zhǔn)。隨后，在PROFILE 1007研究中，ALK重排的NSCLC患者分別接受了二線化療（分別使用克唑替尼、培美曲塞、多西他賽），結(jié)果表明，克唑替尼的PFS為7.7個(gè)月（比化療組高3個(gè)月），ORR為65％（化療的三倍以上）。PROFILE 1014是第二項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較了crizotinib與一線ALK改組的NSCLC患者的含鉑化療，PFS為（10.9個(gè)月vs7.0個(gè)月）；這項(xiàng)研究確立了克唑替尼在ALK與NSCLC融合的一線治療中的地位。不過，盡管克唑替尼的初始反應(yīng)良好，但一些患者之后也會(huì)產(chǎn)生耐藥；另，克唑替尼進(jìn)入大腦的能力較差，不利于控制腦轉(zhuǎn)移。

       第二代ALK抑制劑（Ceritinib&Alectinib&Brigatinib）

       Ceritinib，對(duì)使用克唑替尼的NSCLC患者，具有一定的療效，尤其是對(duì)L1196M，G1269A，I1171T和S1206Y突變具有明顯的抑制作用，但對(duì)G1202R和F1174C突變沒有影響。ASCEND是評(píng)估Ceritinib安全性和有效性的一系列研究。在ASCEND-1中，納入246名NSCLC患者接受了Ceritinib；其中接受一線治療患者的PFS為18.4個(gè)月，ORR為72％；在接受ALK靶向治療的患者中，PFS為6.9個(gè)月，ORR為56％；一線和二線NSCLC患者均可從Ceritinib中受益。Ceritinib于2015年根據(jù)ASCEND-1研究結(jié)果獲FDA批準(zhǔn)上市。ASCEND-2納入140例接受Ceritinib治療的ALK陽性NSCLC患者，這些患者中有71.4％患有腦轉(zhuǎn)移，經(jīng)Ceritinib治療后的ORR和PFS分別為63.7％和11.1個(gè)月。

       ASCEND-1和ASCEND-2研究均顯示了Ceritinib在臨床中的療效，并為腦轉(zhuǎn)移患者提供了更多的選擇。

       在ASCEND-4中，研究人員進(jìn)一步試驗(yàn)了Ceritinib在ALK陽性患者的一線治療中的療效，并將其與化療進(jìn)行了比較。367名入組患者被隨機(jī)分配接受Ceritinib或化療；數(shù)據(jù)顯示PFS為（16.6個(gè)月vs8.1個(gè)月），ORR為（72.5％vs26.7％）。對(duì)于有腦轉(zhuǎn)移的患者，一線PFS為（10.7個(gè)月vs6.7個(gè)月）。ASCEND-7是第一個(gè)挑戰(zhàn)ALK腦轉(zhuǎn)移的研究，其特征是納入了腦轉(zhuǎn)移患者和一個(gè)單獨(dú)的腦膜轉(zhuǎn)移組。最高ORR可能達(dá)到59.1％，這表明Ceritinib對(duì)腦轉(zhuǎn)移具有一定的治療作用；后來在ASCEND-8研究中，發(fā)現(xiàn)隨餐服用450毫克Ceritinib可以通過劑量控制增加藥效，同時(shí)減少副作用。

       除Ceritinib外，Alectinib也適用于克唑替尼耐藥后的ALK融合NSCLC，可克服L1196M，C1156Y和F1174L的突變。在日本進(jìn)行的J-Alex研究中，將Alectinib與克唑替尼進(jìn)行了對(duì)比，數(shù)據(jù)顯示，Alectinib組的PFS長(zhǎng)達(dá)34.1個(gè)月，crizotinib組的PFS為10.2個(gè)月，3級(jí)或以上的不良事件發(fā)生率為37％vs61％。而全球性的ALEX研究中，一線治療的Alectinib的PFS達(dá)到34.8個(gè)月，更是創(chuàng)下了新的記錄；無腦轉(zhuǎn)移的患者的PFS為38.6個(gè)月，克唑替尼組為10.9個(gè)月。此外，alectini顯著降低了中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)84％；alectini具有很高的血腦屏障通透性，可以有效地預(yù)防腦轉(zhuǎn)移，一線治療也帶來了巨大的臨床益處?；谶@兩項(xiàng)研究，Alectinib也已獲FDA批準(zhǔn)。

       另，Brigatinib可以同時(shí)抑制EGRF和ALK靶標(biāo)，尤其是可以分別抑制ALK的L119M突變和EGFR的T790M突變。ALTA-1l研究針對(duì)Brigatinib與crizotinib的臨床研究，Brigatinib組（n=137）和crizotinib組（n=138），BIRC評(píng)估的mPFS為（24.0個(gè)月vs11.0個(gè)月），研究人員評(píng)估的mPFS為（29.4個(gè)月vs9.2個(gè)月）；就腦轉(zhuǎn)移而言，通過BIRC評(píng)估的mPFS和ORR分別為（24.0個(gè)月vs5.6個(gè)月）和（71％vs60％）。UVEA-Brig研究是對(duì)50例接受多種ALK抑制劑治療的ALK陽性NSCLC患者的真實(shí)回顧性研究；在進(jìn)行Brigatinib治療后，中位隨訪時(shí)間為6個(gè)月，患者的總ORR為34.9％；當(dāng)多種靶向藥物產(chǎn)生耐藥性時(shí)，患者仍可從Brigatinib中受益。

       第三代ALK抑制劑（Lorlatinib）

       Lorlatinib，為第三代ALK抑制劑，同時(shí)抑制ALK和ROS1途徑，可克服第一代和第二代ALK抑制劑的多種耐藥性，并且在最常見的G1202R突變中也起著重要作用；同時(shí)，Lorlatinib可以穿越血腦屏障。B7461001研究是一項(xiàng)非隨機(jī)，多劑量，多中心的I/II期研究，該研究招募了215位接受各種ALK-TKL的ALK陽性NSCLC患者。在I期研究時(shí)，總ORR為48％；腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)緩解率為60％。在II期研究中，招募了276名患者；接受一線Lorlatinib治療的患者的ORR為90％，接受二線或三線治療的患者的ORR為69.5％，接受三線或五線治療的患者的ORR為38.7％。根據(jù)這項(xiàng)研究，洛拉替尼獲FDA批準(zhǔn)。

       總體上，Lorlatinib比上一代ALK抑制劑更有效和具有滲透性；同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)ALK耐藥性是由于ALK突變，但也與MET突變相關(guān)。

       3

       ROS1

       ROS1，是胰島素受體家族的受體酪氨酸激酶，屬于酪氨酸激酶的胰島素受體基因。最初，在禽肉瘤病毒中發(fā)現(xiàn)ROS1突變，2007年在NSCLC中首次發(fā)現(xiàn)，突變率為1％–2％。該突變是由于ROS1受體酪氨酸激酶基因重排，導(dǎo)致該途徑的持續(xù)激活，一般表現(xiàn)為CD74突變。ROS1在結(jié)構(gòu)上與ALK非常相似，因此某些ALK抑制劑也可用于治療ROS1突變。

       在PROFILE1001的研究中發(fā)現(xiàn)，克唑替尼對(duì)ALK陽性患者有良好的臨床效果，ROS1融合患者的隊(duì)列進(jìn)行了擴(kuò)展。在擴(kuò)展隊(duì)列中，克唑替尼的ORR為72％，PFS為19.2個(gè)月。一項(xiàng)II期研究（NCT01283516）中，初始治療的30例ROS1陽性患者中Ceritinib的緩解率為67％，mPFS為19.3個(gè)月，疾病控制率（DCR）為87％。但是，Ceritinib的耐受性不及crizotinib。與前兩種藥物相比，Lorlatinib具有很強(qiáng)的穿透血腦屏障的能力。在I/II期臨床研究中，Lorlatinib用于治療69例ROS1陽性的NSCLC患者；最初接受治療的患者的ORR為62％，接受克唑替尼治療的患者為35％，接受多種ROS1-TKL治療的8位患者為13％。

       而針對(duì)ROS1的G2032R和D2033N突變，卡博替尼具有更大的優(yōu)勢(shì)，并且在一項(xiàng)單項(xiàng)前瞻性單藥試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)卡波替尼對(duì)ROS1-G2032R和D2033N耐藥性突變有明確的作用；后，又發(fā)現(xiàn)卡博替尼可以抑制G2032R抗性CD74-ROS1野生型細(xì)胞的生長(zhǎng)。

       Entrectinib（已獲FDA批準(zhǔn)上市），在早期的前瞻性研究（ALKA-372-001，STARTRK-1和STARTRK-2）中，對(duì)53名診斷為ROS1陽性NSCLC的患者的ORR和PFS分別為77％和19個(gè)月。其中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)患者的ORR為73.9％，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)患者的ORR為88％。

       Repotrectinib，能夠更好地穿越血腦屏障，在G2032R和D2033N突變中也有效。在TRIDENT-1試驗(yàn)的第一階段研究中，使用Repotrectinib治療了33例ROS1陽性的NSCLC患者；11例初次治療的患者的ORR為82％，一線治療患者的ORR為39％，5例具有G2032R突變的患者的ORR為40％。

       4

       BRAF

       BRAF基因，位于KRAS的下游。在MAPK通路中編碼絲氨酸蛋白激酶并調(diào)節(jié)MAPK/ERK信號(hào)通路。BRAF突變約占2-4％，最常見為V600E突變。目前，NCCN指南推薦將dabrafenib聯(lián)合traiminib作為一線治療，并將vemurafenib或dabrafenib聯(lián)合治療不耐受患者。

       VE-BASKET研究中，vemurafenib治療了20例BRAF突變的患者，總體ORR為42％。PFS為7.3個(gè)月，12月的OS為66％。該研究隨后擴(kuò)展到62例具有BRAF突變的患者，結(jié)果顯示，這些患者的總體PFS為6.5個(gè)月，OS為15.4個(gè)月；8例新治療患者的PFS為12.9個(gè)月，這表明vemurafenib在一線治療中具有更多優(yōu)勢(shì)。

       dabrafenib是BRAF的另一個(gè)靶向藥物。在BRF113928研究中，Dabrafenib與traiminib聯(lián)合治療患有BRAFV600E突變的NSCLC患者，結(jié)果表明，ORR和PFS分別為27％和5.5個(gè)月；dabrafenib聯(lián)合traiminib的ORR和PFS分別為63％和10.2個(gè)月。dabrafenib和traiminib的聯(lián)合比單一藥物更有效，當(dāng)前已獲FDA批準(zhǔn)。

       5

       MET

       在NSCLC中，最常見的MET基因突變是14號(hào)外顯子突變和MET基因擴(kuò)增，MET擴(kuò)增還可以驅(qū)動(dòng)PI3K的HER3活化并導(dǎo)致吉非替尼耐藥，因此該途徑可能是導(dǎo)致EGFR耐藥的因素之一。MET擴(kuò)增是一個(gè)突變類型，其獨(dú)立存在于EGRF-T790M之外；一些研究者認(rèn)為，以EGRF為目標(biāo)的藥物和MET抑制劑的聯(lián)合可突破耐藥性。

       Ib-TATTON階段的一項(xiàng)研究中，osimertinib聯(lián)合savolitinib治療MET擴(kuò)增的EGFR突變病情進(jìn)展后的NSCLC患者，結(jié)果顯示，ORR為28％，PFS為9.7個(gè)月；osimertinib聯(lián)合savolitinib顯示出了初步的抗腫瘤療效。

       PROFILE1001研究范圍為21位me-ex14突變的NSCLC患者，而18位評(píng)估患者的ORR為44％；crizotinib在MET-ex14突變型NSCLC患者中具有一定的緩解率，并且不良反應(yīng)是可以接受的。其中，7例患者出現(xiàn)了靶向耐藥機(jī)制，9位患者發(fā)生了脫靶耐藥機(jī)制，包括KRAS和EGFR突變。為了突破耐藥性，出現(xiàn)了新一代的MET抑制劑。

       6

       RET

       2011年，首先在NSCLC中鑒定出了RET融合突變，RET基因可編碼受體酪氨酸激酶，在融合后通過自身磷酸化并增強(qiáng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。約占NSCLC的1–2％，最常見為KIF5B-RET融合。NCCN指南推薦使用Vandetanib和Cabozantinib。

       當(dāng)前，大多數(shù)藥物對(duì)于NSCLC中的RET基因融合不是很有效。卡波替尼已經(jīng)完成了RET患者的26個(gè)小樣本研究，PFS為5.5個(gè)月，有19名患者發(fā)生了明顯的不良反應(yīng)。

       LURET研究中，Vandetanib治療了19例RET融合NSCLC的患者，在17例可評(píng)估的病例中，ORR為53％，PFS為4.7個(gè)月，不良反應(yīng)相似。在GLORY研究中，比較了幾種藥物對(duì)RET突變的影響，結(jié)果顯示，卡博替尼的PFS為3.6個(gè)月，vandetanib為2.2個(gè)月，舒尼替尼為2.9個(gè)月。這些藥物均無明顯延長(zhǎng)PFS的趨勢(shì)，并且明顯存在一些不良反應(yīng)，因此適應(yīng)癥并未獲FDA批準(zhǔn)。

       2019年，該靶點(diǎn)終有品種獲批上市。BLU-667，是一種新型的RET抑制劑，在ARROW進(jìn)行的I期試驗(yàn)中，19例RET突變型NSCLC患者的ORR達(dá)到50％，顯示出良好的反應(yīng)性，幾乎沒有副作用，僅發(fā)生了3-4級(jí)不良反應(yīng)。

       另一個(gè)藥物是LOXO-292，它是一種高選擇性的RET抑制劑。在LIBRETTO-001研究中，納入了105例RET融合的非小細(xì)胞肺癌患者。第一階段為劑量爬坡，第二階段為隊(duì)列擴(kuò)展；對(duì)于接受治療的患者，獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估的ORR為64％；在所有患者中，PFS為18.4個(gè)月，研究人員評(píng)估的ORR為70％。結(jié)果證實(shí)，使用LOXO-292治療的患者的PFS明顯更長(zhǎng)。

       7

       結(jié)論

       綜上，即為肺癌（尤其是NSCLC）靶向藥物的大致開發(fā)情況；隨著越來越多的信號(hào)通路和驅(qū)動(dòng)程序被發(fā)現(xiàn)，藥物變得越來越多樣化；與此同時(shí)，一些曾被認(rèn)為是不可成藥的靶點(diǎn)，也于近年被開發(fā)的火熱，如Kras。肺癌領(lǐng)域靶向藥物的開發(fā)，可以說是在整個(gè)癌癥領(lǐng)域極為靠前的，但至今仍有諸多的臨床問題尚未被解決，如不斷產(chǎn)生的耐藥問題...但，整體而言，肺癌領(lǐng)域藥物的開發(fā)極為廣泛，迭代品種更是極多，在未來仍存在廣泛空間的同時(shí)，也帶來了極大的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。

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