優(yōu)勢(shì)片段的雜交策略
是一種經(jīng)典的藥物設(shè)計(jì)方法，它是依據(jù)現(xiàn)有的結(jié)構(gòu)特征，將具有不同生物活性的藥效團(tuán)片段通過(guò)“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”組合得到的新化學(xué)實(shí)體的過(guò)程。優(yōu)勢(shì)片段的雜交策略可提高化合物的生物活性和藥代性質(zhì)，相比于傳統(tǒng)的藥物研發(fā)，這種基于結(jié)構(gòu)方法的成功率更高，具有較為廣闊的應(yīng)用前景。
01
LSD1抑制劑的研發(fā)
反式-2-苯基環(huán)丙胺(PCPA)對(duì)單胺氧化酶(MAOs)具有較強(qiáng)的抑制活性，可用于治療抑郁癥。另外，MAOs與賴氨酸特異性脫甲基化酶(LSD)的結(jié)構(gòu)具有高度同源性，所以PCPA對(duì)LSD也有較強(qiáng)的抑制活性，主要是與LSD的催化位點(diǎn)進(jìn)行共價(jià)結(jié)合。研究者通過(guò)分析PCPA與LSD復(fù)合物和FAD與N-炔烴丙基賴氨酸肽段的晶體結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)合成了一系列LSD抑制劑，其中衍生物1和2對(duì)H3K4甲基化的抑制活性最強(qiáng)，且衍生物2具有顯著的抗腫瘤細(xì)胞增殖活性。隨后，該研究者通過(guò)借鑒西班牙Oryzon Genomics公司的明顯分子3，通過(guò)優(yōu)勢(shì)片段雜交策略，得到的衍生物4對(duì)LSD的抑制活性和選擇性均顯著提高，且對(duì)SH-SY5Y神經(jīng)母細(xì)胞和HeLa宮頸癌細(xì)胞的增殖也有較強(qiáng)的抑制活性。
02
Mcl-1抑制劑的研發(fā)
髓細(xì)胞白血病因子-1在多種腫瘤細(xì)胞中均有高表達(dá)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的異常增殖具有促進(jìn)作用。有研究通過(guò)核磁共振技術(shù)發(fā)現(xiàn)，有2類(lèi)結(jié)構(gòu)可與Mcl-1的不同位點(diǎn)結(jié)合，故通過(guò)優(yōu)勢(shì)片段的雜交策略得到了具有新骨架結(jié)構(gòu)的活性分子5，親和力提高了近100倍，解離常數(shù)小于100nmol/L，為一類(lèi)高選擇性的Mcl-1抑制劑。
03
NMT抑制劑的研發(fā)
通過(guò)高通量篩選得到的衍生物6和7對(duì)N-肉豆蔻?；D(zhuǎn)移酶(NMT)具有較強(qiáng)的抑制活性，研究人員在此基礎(chǔ)上，根據(jù)衍生物的晶體結(jié)構(gòu)，利用分子雜交策略得到的衍生物8，對(duì)NMT的抑制活性提高了40倍，且選擇性也得到了相應(yīng)的提高。
04
抗HIV-1藥物的研發(fā)
研究者對(duì)比分析衍生物9和10與HIV-1非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶的對(duì)接結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氨基甲酸酯基是產(chǎn)生高效抗耐藥性的關(guān)鍵因素之一，另外衍生物9與HIV-1非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶的X-射線晶體復(fù)合物顯示，3,5-二氯苯基與氨基酸殘基可通過(guò)氫鍵相互作用。故研究者將3,5-二氯苯基“嫁接”到衍生物10的稠雜環(huán)結(jié)構(gòu)骨架中，同時(shí)避免引入手性中心，降低合成的難度，得到吲唑類(lèi)新型抗HIV藥物11。
隨后另有研究人員通過(guò)分子對(duì)接及優(yōu)勢(shì)片段雜交策略，發(fā)現(xiàn)了新型的吡啶酰胺及吡啶酮類(lèi)衍生物對(duì)HIV有較強(qiáng)的抑制活性。
基于優(yōu)勢(shì)片段雜交策略在藥物設(shè)計(jì)中具有思路清晰、研發(fā)時(shí)間短及成本低等優(yōu)勢(shì)，但是在實(shí)際操作時(shí)需要借助一部分外界的力量，如藥物與靶點(diǎn)的晶體結(jié)構(gòu)及分子對(duì)接技術(shù)等，另外在進(jìn)行分子雜交過(guò)程中可能會(huì)導(dǎo)致目標(biāo)化合物的分子量過(guò)大、理化性質(zhì)發(fā)生改變等缺點(diǎn)。
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