Durvalumab三期研究未達終點，阿斯利康主動撤銷美國膀胱癌適應癥

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作者：Luna 來源：CPhI制藥在線

2021-02-26

2月22日，阿斯利康官方宣布，主動要求撤銷Imfinzi (Durvalumab)在美國針對既往接受過治療的局部晚期或轉移性膀胱癌（尿路上皮癌）適應癥，該決定已經與美國食品藥品管理局（FDA）進行協(xié)商并確定。

近日（2月22日），阿斯利康官方宣布，主動要求撤銷Imfinzi (Durvalumab)在美國針對既往接受過治療的局部晚期或轉移性膀胱癌（尿路上皮癌）適應癥，該決定已經與美國食品藥品管理局（FDA）進行協(xié)商并確定。值得注意的是，此次適應癥的撤銷并不影響Imfinzi在美國以外其他地區(qū)膀胱癌及非小細胞肺癌適應癥批準情況。

膀胱癌是常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，位列全球常見惡性腫瘤第九位，位列中國男性常見惡性腫瘤第七位。其中尿路上皮癌（也稱移行細胞癌）是主要的組織學類型，占所有膀胱癌的90%，因此膀胱癌又稱為膀胱尿路上皮癌。根據(jù)治療模式及疾病預后的不同，膀胱癌可表現(xiàn)為非肌層浸潤癌、肌層浸潤癌和轉移性癌。對于早期非轉移性膀胱癌一般以手術治療為主，對于晚期轉移性膀胱癌患者則以化療、免疫治療等全身治療方案為主。轉移性膀胱尿路上皮癌一線治療以含順鉑化療為主，化療方案包括吉西他濱+順鉑、DD-MVAC(G-CSF支持)，不可耐受順鉑患者可選吉西他濱+卡鉑或免疫治療（阿特利珠單抗、帕博利珠單抗）；以PD-1/L1單抗為主的免疫治療較傳統(tǒng)化療顯著改善了晚期尿路上皮癌的二線治療客觀緩解率，目前轉移性膀胱尿路上皮癌二線治療優(yōu)先考慮免疫治療，F(xiàn)DA批準藥物包括帕博利珠單抗（KEYNOTE045，化療對照三期，ORR 21.1%）、阿特利珠單抗（IMvigor210，單臂二期，ORR 15.0%）、納武利尤單抗（CheckMate275，單臂二期，ORR 24.4%）、Durvalumab（Study 1108，單臂I/II期，ORR 17%）及阿維魯單抗（JAVELIN，單臂III期，ORR 16.1%）。

Imfinzi作為阿斯利康抗PD-L1抗體藥物，除了此次美國撤銷的膀胱癌適應癥之外，其他已獲批適應癥主要集中在肺癌領域，包括在67個國家（包括中國）獲批用于治療同步放化療后未進展的不可切除III期非小細胞肺癌（NSCLC），以及在51個國家獲批聯(lián)合依托泊苷和鉑類化療一線治療廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)。此次撤銷的膀胱癌適應癥，曾在18個國家獲批。根據(jù)阿斯利康2020年年報數(shù)據(jù)顯示，Imfinzi作為公司第三大重磅藥物，2020年營收20.42億美元，營收主要來自非小細胞肺癌適應癥。

2017年5月，Imfinzi基于一項I / II期臨床試驗Study 1108研究(NCT01693562)中尿路上皮癌隊列顯著的腫瘤客觀緩解率（ORR）和腫瘤緩解持續(xù)時間（DOR），獲得含鉑化療期間或化療后疾病進展或在含鉑新輔助化療或輔助化療12個月內疾病進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（二線）適應癥。Study 1108研究是一項多中心、多隊列、單臂I / II期臨床研究，旨在評估Imfinzi在多個晚期實體瘤中的安全性和有效性，其中局部晚期或轉移性尿路上皮癌隊列受試者182例。雖為I / II期研究，但憑借其較傳統(tǒng)化療顯著改善的腫瘤客觀緩解率（ORR 17%，傳統(tǒng)二線化療平均ORR 12%），獲得FDA有條件快速審批。適應癥的繼續(xù)批準取決于上市后晚期一線膀胱癌DANUBE III期臨床試驗的結果，該研究在2020年未達到其主要終點。

Study 1108研究尿路上皮癌隊列療效結果

出自參考來源5

DANUBE（NCT02516241）是一項隨機、對照、開放、多中心III期臨床研究，旨在評估Durvalumab單藥或Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab（抗CTLA-4抗體）對比標準含鉑化療（吉西他濱/順鉑或吉西他濱/卡鉑），一線治療不可切除的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的有效性與安全性。研究共納入1032例受試者，1:1:1隨機入組，分層因素包括是否可耐受順鉑、PD-L1狀態(tài)、是否有肝/肺轉移。此研究主要終點為雙終點，分別為通過評價總生存期（OS）評價在PD-L1陽性人群中Durvalumab單藥組相較標準化療組的有效性；以及通過評價總生存期（OS）評價在總研究人群（ITT）中Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab組相較標準化療組的有效性。

研究結果顯示，雙研究終點均未達到。截止至數(shù)據(jù)統(tǒng)計時間，中位隨訪時間為41.2個月。在PD-L1陽性人群中，Durvalumab單藥組中位OS為14.4 個月(95% CI 10.4-17.3)相較標準化療組中位OS 12.1 個月 (10.4-15.0)未達統(tǒng)計學顯著性差異（HR 0.89, 95% CI 0.71-1.11; p=0.30)。在ITT人群中，Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab組中位OS 15.1個月(13.1-18.0)相較標準化療組中位OS 12.1個月亦未達到統(tǒng)計學假設(HR 0.85, 95% CI 0.72-1.02; p=0.075)。安全性方面Durvalumab單藥組或聯(lián)合組均與之前報道一致。

DANUBE主要研究終點OS- Durvalumab單藥組VS. 化療組

出自參考來源2

DANUBE主要研究終點OS- Durvaluma聯(lián)合組VS. 化療組

出自參考來源2

盡管DANUBE III期研究未達主要終點，但對免疫在膀胱癌后續(xù)的研發(fā)起到警醒作用。未來如何篩選出真正能從一線免疫治療單藥或免疫聯(lián)合方案中獲益的膀胱癌患者？以及何種免疫聯(lián)合方案最有效？都需要更多的思考和探索。同時阿斯利康公司表示將繼續(xù)Imfinzi在膀胱癌的相關臨床研究。

阿斯利康正在開展的Imfinzi 相關III期膀胱癌臨床研究

參考來源：

1. Voluntary withdrawal of Imfinzi indication in advanced bladder cancer in the US. News release. AstraZeneca.

2. Powles TB, van der Heijden MS, Castellano Guana D, et al. A phase III, randomized, open-label study of first-line durvalumab (D) with or without tremelimumab (T) vs standard of care chemotherapy in patients with unresectable, locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (DANUBE). Annals of Oncology. 2020;31(suppl_4):S550-S550.

3. Update on Phase III DANUBE trial for Imfinzi and tremelimumab in unresectable, Stage IV bladder cancer. News release. AstraZeneca. Published March 6, 2020.

4.阿斯利康2020年財報

5. Durvalumab FDA 官網(wǎng)https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process

6. https://clinicaltrials.gov

7.CSCO尿路上皮癌診療指南2020版