2020年底Genmab和ADC Therapeutics分別都宣布中止其靶向Axl受體激酶ADC藥物enapotamab vedotin和ADCT-601的臨床開發(fā)，兩個ADC藥物的中止開發(fā)使得將Axl作為抗癌靶點的機制受到關(guān)注，然而Axl小分子抑制劑和融合蛋白的臨床開發(fā)還在繼續(xù)。
Axl在腫瘤微環(huán)境中的作用
Axl是受體酪氨酸激酶TAM家族成員之一，AXL受體酪氨酸激酶與Tyro3以及Mer同屬受體酪氨酸激酶的TAM家族。Axl及其配體GAS6在許多惡性腫瘤中均高表達， Gas6誘導(dǎo)Axl二聚化后，Axl受體胞內(nèi)發(fā)生自身磷酸化，激活A(yù)xl受體自身酪氨酸蛋白酶活性，催化下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括JAK-STAT、PI3K-AKT和RAS-RAF-MEK-ERK通路，促進腫瘤細胞存活，增殖，遷移，侵襲，血管生成和免疫逃避等。
長期以來，Axl一直都知道與腫瘤有關(guān)，但并不是傳統(tǒng)意義上的致癌驅(qū)動因子，涉及AXL基因突變、融合、擴增都不高，即使發(fā)現(xiàn)在乳腺癌有擴增和錯義突變，比例也僅有約2%。AXL蛋白在多個腫瘤細胞中檢測到表達上調(diào)，且通常與不良預(yù)后有關(guān)。腫瘤的異質(zhì)性一直是腫瘤治療過程中的的棘手問題，鑒于AXL在腫瘤細胞多種作用，AXL抑制劑的開發(fā)被認為可能主要有兩個方向，一是耐藥性的腫瘤治療，二是與同樣“通殺”的免疫療法聯(lián)合，增強對異質(zhì)性腫瘤的殺傷力。
盡管之前開發(fā)了不少Axl抑制劑，但都并不是 選擇性的Axl抑制劑，包括克唑替尼，其最初被設(shè)計為MET的抑制劑，但隨后被發(fā)現(xiàn)對ALK和ROS1激酶具有有效的活性。克唑替尼已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了在這些基因改變驅(qū)動的非小細胞肺癌（NSCLC）治療中的優(yōu)勢，類似的還有卡博替尼、舒尼替尼等，均被批準(zhǔn)用于實體瘤。另一個值得注意的是gilteritinib，F(xiàn)LT3/Axl雙靶點抑制劑，Axl過表達被認為會導(dǎo)致FLT3抑制劑耐藥性，已獲美國FDA批準(zhǔn)用于FLT3突變的復(fù)發(fā)難治性AML。
從Bemcentinib看Axl開發(fā)
Bemcentinib是First-in-class 的Axl小分子抑制劑，處于I/II期開發(fā)階段，主要適應(yīng)癥為AML和NSCLC，目前已與LDAC聯(lián)用于AML/MDS二線治療作為進入首批適應(yīng)癥。
AM一直是惡性血液腫瘤中難以突破的領(lǐng)域，雖然近年來有不少靶向藥物獲批，包括BCL-2抑制劑venetoclax，與去甲基化藥物（HMA）聯(lián)用成為AML患者的一線治療新選擇，還有針對特殊突變IDHI、CD33、FLT3的抑制劑等，但FLT3耐藥后的選擇仍然有限。
在Bemcentinib正在進行I/II期多隊列試驗中探索了單藥或聯(lián)合用于AML/MDS。
其中在2020年的ASH會議上公布了正在進行試驗的隊列B5的部分結(jié)果，11例復(fù)發(fā)難治的AML患者ORR為45%，其中4例患者達到完全緩解CR/CRi的中位時間約為3.8個月，均為復(fù)發(fā)AML患者而7例難治性AML患者均未顯示臨床獲益。另外在7例初治AML患者中，CR率達48%（3/7），mDOR為69.3周。在復(fù)發(fā)性和初治的AML患者中看到臨床獲益的結(jié)果，且應(yīng)答時間較晚，說明Axl相關(guān)免疫調(diào)節(jié)機制在化療耐藥患者中的重要性，且能延長疾病穩(wěn)定時間。
Bemcentinib也瞄準(zhǔn)了NSCLC的市場機會，在NSCLC領(lǐng)域新藥開發(fā)自從K藥獲批用于無特殊EGFR、ALK的NSCLC一線治療后，更多免疫療法沖向一線治療，包括Nivo+Ipilimumab雙免疫療法等，而對于免疫治療后復(fù)發(fā)的二線人群治療選擇很少，目前主要治療選擇為如多西他賽或紫杉醇，但ORR不到10%。
業(yè)界看好Axl抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)用，實現(xiàn)抗腫瘤協(xié)同作用。目前Bemcentinib在NSCLC主要在于與Pembro聯(lián)用于不同的二線治療三種人群：一是未接受PD-1抑制劑治療；二是僅接受過PD-（L）1抑制劑單藥治療后進展的人群；三是接受過PD-（L）1+化療聯(lián)合治療后進展的人群。主要探索在PD-L1表達較低（PD-L1表達<1%，1-49%）人群中，Axl抑制劑是否能增強Pembro的療效。
隊列A目前結(jié)果已經(jīng)顯示bemcentinib聯(lián)合Pembrolizumab在cAXL陽性人群中mPFS為8.4個月，mOS為17.3個月，均優(yōu)于Pembro單藥用于>1% TPS人群試驗KEYNOTE-010中mPFS=4mos，mOS=14.9mos。隊列B目前結(jié)果顯示，對于PD-（L）1抑制劑復(fù)發(fā)但AXL陽性患者，聯(lián)合療法ORR為14%，mPFS為4.73mos。
考慮到PD-（L）1抑制劑聯(lián)合或不聯(lián)合化療在NSCLC一線的會更廣泛的運用，所以Bemcentinib+Pembro作為免疫治療后復(fù)發(fā)的二線治療療效就更尤為重要，目前已經(jīng)顯示初步腫瘤應(yīng)答結(jié)果，但最終還是需要進行對照試驗來證明其扭轉(zhuǎn)腫瘤免疫治療耐藥問題的作用。
Axl抑制劑競爭格局
目前Axl抑制劑的開發(fā)都集中在高選擇性，兩個ADC的中止研究可能因為ADC**過大，在靶向廣泛表達的腫瘤特異受體顯示不出優(yōu)勢。其他Axl抑制劑開發(fā)仍在繼續(xù)。早在2016年日本住友以首付款2億美元，總金額約6.5億美元收購Tolero 制藥時獲得了包括TP-0903 在內(nèi)的四個產(chǎn)品。2020年中國兩個制藥企業(yè)也引進了AXL抑制劑，分別是葆元醫(yī)藥從第一三共引進了AB-329的全球開發(fā)權(quán)。思路迪以2億美元從Aravive獲得AVB-500的大中華區(qū)開發(fā)及商業(yè)化授權(quán)，Aravive宣布2021年第一季度會開啟AVB-500用于鉑耐藥性卵巢癌的關(guān)鍵Ⅲ期注冊臨床研究，該產(chǎn)品的這一適應(yīng)癥已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予快速通道資格。Bemcentinib 或AVB-500都可能成為最早上市的Axl高選擇性抑制劑。
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