CDK4/6，即細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6，是細(xì)胞分裂周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，通過與cyclin D形成復(fù)合物，磷酸化Rb，釋放E2F，從而觸發(fā)細(xì)胞周期從DNA合成前期(G1期)進(jìn)入到 DNA 復(fù)制期(S1期)。在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，是ER信號(hào)的關(guān)鍵下游靶標(biāo)。一旦阻斷了CDK4/6激酶的活性，恢復(fù)細(xì)胞周期控制，就能阻斷癌細(xì)胞增殖，抑制乳腺癌細(xì)胞的生長。
大量臨床研究數(shù)據(jù)表明，CDK4/6 抑制劑可顯著提升HR+/HER2-乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）和生活質(zhì)量。據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，2020年全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬例，超過肺癌的220萬例，成為全球第一大癌。HR+/HER2-是最常見的乳腺癌亞型，約占65%～75%。
目前，全球已經(jīng)批準(zhǔn)四款CDK4/6抑制劑，即輝瑞的Ibrance（palbociclib，哌柏西利）、諾華的Kisqali（Ribociclib，瑞波西利）、禮來的Verzenio（Abemaciclib，阿貝西利）和G1 Therapeutics的Cosela（trilaciclib）。其中前三款藥物獲批較早，適應(yīng)癥均為HR+/HER2-乳腺癌，而Cosela于今年2月才被FDA批準(zhǔn)用于降低廣泛期小細(xì)胞肺癌患者在接受某些類型化療時(shí)出現(xiàn)的骨髓抑制頻率。不過，國內(nèi)僅哌柏西利和阿貝西利兩款CDK4/6抑制劑獲批。
上述三款獲批治療HR+/HER2-乳腺癌的CDK4/6抑制劑未進(jìn)行頭對(duì)頭研究，無法比較誰的治療效果最 佳。不過，Kisqali聯(lián)合內(nèi)分泌療法治療乳腺癌III期MONALEESA-7研究的最新總生存期（OS）接近5年（58.7個(gè)月），刷新了HR+/HER2-絕經(jīng)前女性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中報(bào)告的有史以來最長的生存數(shù)據(jù)。
此外，Verzenio是第一個(gè)被證明在HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者中將癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低的CDK4/6抑制劑。其在HR+/HER2-早期乳腺癌患者中開展的III期研究monarchE主要結(jié)果分析的額外數(shù)據(jù)顯示：中位隨訪19.1個(gè)月，與標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療（ET）相比，Verzenio聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)輔助ET將乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了28.7%。不過，Ibrance聯(lián)合內(nèi)分泌療法治療HR+/HER2-早期乳腺癌的兩項(xiàng)三期臨床研究PALLAS和PENELOPE-B慘遭滑鐵盧。而諾華已與腫瘤轉(zhuǎn)化研究合作開展III期臨床研究NATALEE，評(píng)估Kisqali聯(lián)合內(nèi)分泌療法輔助治療HR+/HER2-早期乳腺癌的潛力。
據(jù)各公司財(cái)報(bào)，Ibrance憑借先發(fā)優(yōu)勢銷售額最為亮眼，2020年突破了50億美元，占據(jù)了大部分CDK4/6抑制劑市場。不過，Ibrance卻面臨著專利到期的危險(xiǎn)，輝瑞正在與印度公司Aurobindo Pharma和Dr Reddy's就哌柏西利進(jìn)行專利侵權(quán)訴訟，齊魯制藥的哌柏西利膠囊也已在美國獲得臨時(shí)性批準(zhǔn)，但由于專利問題，還無法上市銷售。而且，齊魯制藥的哌柏西利膠囊在國內(nèi)也已獲批。Verzenio上市較晚，但卻在上市第二年反超Kisqali，成為銷售額排名第二的CDK4/6抑制劑。
CDK4/6抑制劑作為近年來冉冉升起的抗癌"神藥"，正在迅速改變HR+/ HER2-晚期乳腺癌的治療格局，有效地克服或延遲內(nèi)分泌抵抗的出現(xiàn)，為晚期患者爭取更多的生存時(shí)間?！?020CSCO乳腺癌診療指南》也已將CDK4/6抑制劑的推薦級(jí)別由Ⅱ級(jí)提升至Ⅰ級(jí)?？v觀整個(gè)CDK4/6抑制劑市場，其市場規(guī)模不斷擴(kuò)大，2020年達(dá)到69.92億美元。預(yù)計(jì)未來隨著CDK4/6抑制劑市場滲透率的提高、獲批范圍及適應(yīng)癥的擴(kuò)大，其市場規(guī)模還將繼續(xù)擴(kuò)大。
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