Alectinib簡介
Alectinib是羅氏公司控股的日本中外制藥Chugai公司研發(fā)的口服ALK抑制劑。Alectinib分子結(jié)構(gòu)中包含一個獨(dú)特的苯并咔唑衍生物的骨架結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)能夠與 ALK 激酶區(qū)完全結(jié)合，從而表現(xiàn)出對 ALK 更高的選擇性及抑制效果。
2015年12月，Alectinib被美國FDA批準(zhǔn)上市，主要用于克唑替尼耐藥后的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。近年來，隨著臨床研究的不斷深，Alectinib又于2017年11月被批準(zhǔn)用于晚期ALK突變的非小細(xì)胞肺癌一線治療。在國內(nèi)，Alectinib于2018年8月由中國CFDA批準(zhǔn)上市，用于晚期ALK突變的非小細(xì)胞肺癌一線治療。
既往研究結(jié)果顯示，Alectinib不僅能顯著延長NSCLC患者的無進(jìn)展生存期，而且在已經(jīng)發(fā)生腦轉(zhuǎn)的患者中，Alectinib一線使用后的療效也十分顯著。和同類的其他ALK抑制劑，例如克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼相比，Alectinib的無進(jìn)展生存期最長，治療效果最 佳，備受臨床關(guān)注。
與此同時，Alectinib具有高效低毒的特點(diǎn)，中位PFS可達(dá)到34.8個月，是目前ALK+ NSCLC患者的一線優(yōu)選方案，也是克唑替尼耐藥后的優(yōu)選藥物。在不良反應(yīng)方面，Alectinib常見的不良反應(yīng)主要有便秘、疲乏、水腫等，主要為1-2級不良反應(yīng)。
2020年，Alectinib已全線降價(jià)并進(jìn)入國家乙類醫(yī)保，這在很大程度上減輕了廣大患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
Alectinib合成路線一覽
Bioorganic and Medicinal Chemistry ,2012 ,20 ,1271-1280
圖一 實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)路線
該路線為藥物化學(xué)發(fā)現(xiàn)階段實(shí)驗(yàn)室合成路線，以7-甲氧基-2-四氫萘酮1為起始化合物，經(jīng)9步線性步驟，得到Alectinib的游離堿產(chǎn)物，總收率約為1%。該路線總收率過低，在中間體3與肼基苯發(fā)生Fischer吲哚反應(yīng)的步驟中，由于區(qū)域選擇性較低，得到一對區(qū)域異構(gòu)體，經(jīng)硅膠柱層析純化后得到目標(biāo)產(chǎn)物4，收率只有25%。此外，中間體8與TIPS-乙炔經(jīng)Sonigashira反應(yīng)，TBAF脫硅基反應(yīng)生成乙炔中間體9，然后將乙炔中間體9加氫還原從而引入乙基，該三步收率為14％，引入乙基的效率太低。
EP 3556754 A1
為進(jìn)一步優(yōu)化乙基引入方法，費(fèi)森尤斯卡比公司報(bào)道了通過"一鍋法"由中間體6合成Alectinib的工藝路線。
在干燥的Schlenk管中，在氮?dú)庀乱来渭尤胫虚g體6、PdCl2(PPh3)、三甲基甲硅烷基乙炔、TEA和DMF。封閉Schlenk管，并轉(zhuǎn)移到80℃的油浴中。攪拌反應(yīng)直至反應(yīng)物完全轉(zhuǎn)化。將管從油浴中移出并在室溫下冷卻。在氮?dú)庀?，添加MeOH和K2CO3，并將反應(yīng)攪拌2小時。將溶液轉(zhuǎn)移至高壓釜中，并將THF和Pd/C 10％加入反應(yīng)混合物中。在2.5 bar的壓力下將高壓釜充滿H2并將反應(yīng)攪拌8小時。從反應(yīng)器中釋放出氫氣，并將反應(yīng)混合物過濾到硅藻土墊上，并轉(zhuǎn)移到燒瓶中。后處理，從熱MeOH中重結(jié)晶出固體，獲得純產(chǎn)物，收率為69％。
專利中該路線僅能夠得到100mg左右產(chǎn)品，不確定是否適用于更大規(guī)模的生產(chǎn)。
U.S 9126931 B2
圖二 U.S 9126931 B2 路線
基于實(shí)驗(yàn)室路線的缺點(diǎn)，U.S 9126931 B2中隨后報(bào)道了一條改進(jìn)路線，對乙基引入以及吲哚雜環(huán)的構(gòu)建進(jìn)行了優(yōu)化。
該路線以溴 基苯 乙 酸化合物10作為起始原料，利用Molander variation of Suzuki-Miyaura 交叉偶聯(lián)反應(yīng)，與乙烯基三氟硼酸偶聯(lián)得到烯基中間體11，隨后經(jīng)還原氫化得到乙基中間體12。兩步收率均大于90%。得到中間體12后，通過碘取代，碳鏈延伸，親核取代，硝基還原然后關(guān)環(huán)四個步驟，構(gòu)建吲哚雜環(huán)中間體16。
而后，通過Pd催化的C-N交叉偶聯(lián)將哌 啶基側(cè)鏈與16連接，得到中間體17。以三氟乙醇為溶劑，TMSCl脫保護(hù)得到羧酸中間體18。最終，通過醋 酸 酐介導(dǎo)的分子內(nèi)Friedel-Crafts反應(yīng)閉環(huán)得到目標(biāo)產(chǎn)物alectinib。
根據(jù)專利報(bào)道，該路線每批投料量最高可達(dá)1.4Kg，路線總收率為38%，平均每步收率89%。
WO 2016074532
圖三 WO 2016074532 路線
專利WO 2016074532對上述路線中關(guān)鍵中間體18的合成方法給出了另一條合成路線。該合成路線以硝基苯基化合物19作為起始原料，經(jīng)Leimgruber-Batcho反應(yīng)，構(gòu)建吲哚雜環(huán)20。而后經(jīng)?；磻?yīng)得到酯基中間體21。
與此同時，作者以化合物22作為起始原料，與哌 啶雜環(huán)在微波條件下親核反應(yīng)得到酮基中間體23。而后在甲基格氏試劑的作用下，生成羥基化合物24。最終，中間體24與吲哚中間體21經(jīng)酸催化的傅克反應(yīng)，生成中間體18。
該路線需要用到微波催化反應(yīng)，在工業(yè)化生產(chǎn)中較難實(shí)現(xiàn)。起始原料22較為昂貴，比較難從商業(yè)化途徑獲得，這都限制了該路線的應(yīng)用價(jià)值。
CN106518842A
圖四 CN106518842路線
中國專利CN106518842以6-氰基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯25為原料，與4-乙基-3-羥基芐醇26經(jīng)過縮合得到吲哚-3-甲酸乙酯中間體27,然后經(jīng)酯基水解、酸化成酸、DBU作用下環(huán)化得到28，再經(jīng)三氟乙酸酐保護(hù)羥基、碳酸二甲酯甲基化、4-(4-哌 啶基)嗎啉取代反應(yīng)制得Alectinib，總收率為38.8％。
參考文獻(xiàn)
1. Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 11, 1855-1869
2. Bioorganic and Medicinal Chemistry ,2012 ,20 ,1271-1280
3. EP 3556754 A1
4. U.S 9126931 B2
5. WO 2016074532
6. CN 106518842 A
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