2021年3月25日，百時美施貴寶（BMS）宣布PD-1抗體Opdivo 聯(lián)合LAG-3抗體Relatlimab治療轉(zhuǎn)移性或不可切除的黑色素瘤的Ⅲ期臨床達(dá)到PFS（無進(jìn)展生存期）主要終點，研究仍在進(jìn)行以觀察次要終點OS。這是首 個報告抗LAG-3抗體療效的Ⅲ期臨床試驗。
LAG-3簡介
LAG-3是一種表達(dá)在效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）表面的免疫檢查點蛋白。它調(diào)節(jié)免疫抑制性信號通路，導(dǎo)致T細(xì)胞的抗癌能力受損。表現(xiàn)出耗竭狀態(tài)的T細(xì)胞通常會上調(diào)抑制性免疫檢查點蛋白的表達(dá)（例如PD-1和LAG-3）。雖然LAG-3和PD-1介導(dǎo)不同的信號通路，它們可能產(chǎn)生協(xié)同作用，導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞的耗竭。Relatlimab通過與T細(xì)胞上的LAG-3結(jié)合，阻斷LAG-3介導(dǎo)的信號通路，可能與PD-1抑制劑Opdivo產(chǎn)生協(xié)同作用，恢復(fù)效應(yīng)T細(xì)胞的功能。
抗LAG-3抗體和抗PD-1抗體聯(lián)用，可能達(dá)到協(xié)同激活T細(xì)胞的效果（圖片來源：BMS官網(wǎng)）
RELATIVITY-047研究
這項名為RELATIVITY-047的研究采用隨機、雙盲設(shè)計，評估固定劑量relatlimab 160mg和Opdivo 480mg組合相比Opdivo的療效和安全性差異。
試驗共納入714例患者，按1:1分組，分別為relatlimab（160 mg）+Opdivo組（480 mg）和Opdivo組（480 mg），每4周給藥1次，試驗結(jié)果顯示：該試驗達(dá)到了PFS的主要終點，總體生存率（次要終點）正在隨訪中。在安全性方面，該劑量下的relatlimab+Opdivo組合的耐受性良好。研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)將在不久后的醫(yī)學(xué)會議上公布，BMS也將就此與監(jiān)管機構(gòu)討論。
LAG-3是繼CTLA-4、PD-1/L1后，第三個應(yīng)用于臨床的免疫檢查點抑制劑。布局該靶點的企業(yè)非常多，臨床方面也在積極推進(jìn)，除了BMS外，賽諾菲、諾華、羅氏以及國內(nèi)的信達(dá)，恒瑞等都有在臨床階段的項目。
(根據(jù)公開資料整理)
近年來，靶向免疫檢查點，特別是靶向PD-1和PD-L1的免疫治療在腫瘤相關(guān)疾病的治療中取得了巨大成功。但是，腫瘤較低的響應(yīng)率以及耐藥性已經(jīng)是人們迫切需要解決的另一個難題。LAG-3作為新型的免疫抑制性檢查點，可能會成為第二個引爆腫瘤治療相關(guān)領(lǐng)域的靶點。BMS這一臨床Ⅲ期的成功，無疑又給抗體藥物研發(fā)界打了一劑強心針。
參考來源：
1. Bristol Myers Squibb Announces RELATIVITY-047, a TrialEvaluating Anti-LAG-3 Antibody Relatlimab and Opdivo (nivolumab) in Patientswith Previously Untreated Metastatic or Unresectable Melanoma, Meets PrimaryEndpoint of Progression-Free Survival. Retrieved March 25, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210325005311/en.
2. Solinas C, Migliori E, De Silva P, Willard-Gallo K. LAG3: The Biological Processes That Motivate Targeting This Immune Checkpoint Molecule in Human Cancer. Cancers (Basel). 2019;11(8):1213. Published 2019 Aug 20.
3. LAG-3 a very singular immune checkpoint.
4. https://www.bms.com/.
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