2015年，F(xiàn)DA批準衛(wèi)材的多激酶抑制劑lenvatinib (Lenvima，侖伐替尼）用于治療**碘難治性的漸行性分化型甲狀腺癌患者。

       你可能想知道lenvatinib是否很重要。畢竟，市場上有超過60種FDA批準的激酶抑制劑。lenvatinib有何特別之處?

       的確，你是對的。雖然每種激酶抑制劑在目標、結構、效力、選擇性、DMPK和安全性方面都不同，但它們也有許多共性。通過仔細研究lenvatinib，我們可以從這類重要的藥物中獲得寶貴的經驗。蛋白激酶抑制劑作為靶向抗癌藥物冶療癌癥。與過去那種地毯式轟炸的化療方法不同，它們是一種更溫和、更有效的癌癥治療方法。

       格列衛(wèi)，市場上的第 一個蛋白激酶抑制劑

       自1954年描述蛋白質底物的三磷酸腺苷（ATP）酶磷酸化后，人類基因組測序發(fā)現(xiàn)大約538種蛋白激酶負責信號轉導，開啟和關閉癌癥細胞生長的開關。許多蛋白質激酶與癌癥有關。通過阻斷蛋白質激酶的功能，有可能在不殺死正常細胞的情況下阻止癌癥的生長。

       盡管日本和以色列的科學家在20世紀80年代最 先描述了選擇性激酶抑制劑，但沒有一種藥物進入市場。FDA批準的第 一個蛋白激酶抑制劑是諾華公司的imanitib（格列衛(wèi)），它是一種Bcr-Abl蛋白抑制劑，用于治療慢性髓細胞白血?。–ML）。

       CML的標志是Bcr-Abl的表達，這是酪氨酸激酶Abl的激活形式。由于大多數(shù)蛋白激酶抑制劑類似于ATP上的腺苷分子，它們大多是平坦的分子，溶解度很低。不溶性化合物不能穿透細胞膜。Bcr-Abl蛋白位于細胞內部。要與Bcr-Abl蛋白結合，藥物必須穿透細胞膜，否則就完全沒用。

       諾華的新化學家Jürg Zimmermann致力于Bcr-Abl抑制劑的研制。從高通量篩選的苯氨基嘧啶化合物作為蛋白激酶C-a抑制劑開始，Zimmermann最終在1992年合成了STI571（STI在這里代表“信號轉導抑制劑”），這距離他開始他的第 一份工作僅僅兩年。哌嗪側鏈的安裝是提高分子溶解度和口服生物利用度的關鍵。在適當?shù)臅r候，STI571成為伊馬尼替，并于2001年獲得FDA批準，商標名為格列衛(wèi)。

       隨著格列衛(wèi)上市，人們進行了大量的研究來進一步了解這種藥物。研究發(fā)現(xiàn)，格列衛(wèi)實際上可以阻斷8種蛋白激酶，包括Bcr-Abl、血小板源性生長因子受體（PDGFR）激酶、干細胞因子受體c-Kit激酶和另外5種激酶。事實上，格列衛(wèi)還可以抑制另一種酪氨酸激酶受體，即與胃腸道間質瘤（GIST）相關的c-kit受體激酶，這為使用它治療胃腸道間質瘤打開了大門。

       由于細胞功能的冗余，為了達到預期的效果，必須阻斷一組激酶而不是單一激酶，這可能并不奇怪。如果只有一種激酶被阻斷，人體很可能會找到另一種途徑來實現(xiàn)細胞增殖。盡管蛋白激酶抑制劑在縮小腫瘤方面有顯著的好處，但它并不能消滅癌細胞。腫瘤似乎比草場上的田鼠的通路更多。

       格列衛(wèi)在出現(xiàn)后不久就表現(xiàn)出耐藥性。約15-20%的CML患者在3年內產生耐藥性。Bcr-Abl酶在與格列衛(wèi)搏斗后改變了形狀。結果，格列衛(wèi)不斷撞擊它，但不能像在原始酶中那樣結合。令人遺憾的是，耐藥性并不僅僅影響格列衛(wèi)，所有的激酶抑制劑遲早都會產生耐藥性。我們一直在和激酶的突變做斗爭。

       在格列衛(wèi)取得成功之后，幾乎所有的制藥公司都在研究激酶。有一段時間，超過25%在制藥公司的資源用于激酶抑制劑。今天，超過60種激酶抑制劑獲得了FDA的批準。

       血管內皮生長因子受體（VEGFR）激酶抑制劑

       因為腫瘤比正常細胞生長得更快，它們經常需要自身的血液供應來繼續(xù)生長。1971年，波士頓兒童醫(yī)院的Judah Folkman提出了一種利用抗血管生成（即切斷對腫瘤的血液供應）來避免癌癥的新方法。他開始致力于分離一種“腫瘤血管生成因子”。

       1991年，?？寺退牟┦亢笱芯繂T邁克爾·奧萊利成功地從小鼠體內分離出兩種蛋白質:血管抑制素和血管內皮抑制素，這兩種蛋白質都能抑制血管生長。?？寺目寡苌梢娊庠诋敃r是如此具有革命性，以至于他的撥款申請被NIH拒絕了。他的兩種藥物血管抑制素和血管內皮抑制素在殺滅小鼠腫瘤方面效果很好。遺憾的是，它們對人類不起作用。

       貝伐珠單抗（Avastin）是第 一個通過抗血管生成機制作用的上市藥物。1989年，基因泰克公司的Napoleone Ferrara在他的心血管疾病研究中研究血管內皮細胞生長因子（VEGF），一種腦下垂體蛋白。

       1993年，他和同事開發(fā)了一種小鼠抗體，可以阻止VEGF并使小鼠的腫瘤縮小。這是一個令人驚喜的發(fā)現(xiàn)，因為人們普遍認為需要阻斷許多途徑來抑制血管生成。像飛機一樣，腫瘤也有備份系統(tǒng)。有了這些驚人的動物實驗結果，F(xiàn)errara說服管理層，VEGF阻斷是治療癌癥的可行方法。

       然后，他們開始使小鼠抗體人源化，這是一個更具挑戰(zhàn)性的壯舉。最終他們使用一種被稱為“定點突變”的人抗體框架技術, 成功地制造了貝伐珠單抗（Avastin）——一種抗VEGF抗體的人源變體，96%的人抗體和4%的鼠抗體。這種重組人源化單克隆抗體選擇性靶向VEGF并阻止其與VEGF受體（VEGFR）結合。經過成功的臨床試驗，阿瓦斯汀于2004年被批準用于結腸直腸癌。

       單克隆抗體是大分子生物制品。它們太大，極性太強，無法穿透細胞膜。貝伐珠單抗（Avastin）通過與細胞表面的VEGFR結合起作用。VEGFR蛋白是細胞外的，從細胞膜表面突出，所以比較容易接觸。另一方面，小分子VEGFR抑制劑可以跨越細胞膜，阻斷VEGFR藥物信號轉導和癌細胞生長。

       市場上第 一個小分子VEGFR抑制劑是舒尼替尼（Sutent），由Sugen發(fā)現(xiàn)，后來成為輝瑞的一部分。它是一種口服活性 藥物，通過抑制多種激酶表現(xiàn)出強大的抗血管生成活性。

       具體來說，舒尼替尼可抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR1-3）和血小板源性生長因子受體（PDGFR-α-β）。此外，舒尼替尼也以涉及腫瘤發(fā)生的受體為靶點，包括胎兒肝 臟酪氨酸激酶受體3（Flt3）和干細胞因子受體（c-KIT）。

       具有多目標剖面的藥物比顯示對單一激酶選擇性的化合物更不可能發(fā)展耐藥性。此外，同時作用于多種途徑的藥物可能比單一靶向藥物更有效。舒尼替尼于2006年被FDA批準用于治療胃腸道間質瘤（GIST）和腎細胞癌（RCC）的標準治療失敗的病例。

       舒尼替尼出現(xiàn)后，F(xiàn)DA批準了另外7種激酶抑制劑，包括衛(wèi)材的lenvatinib （Lenvima）。除了一系列其他激酶外，它們都能抑制VEGFR。

       衛(wèi)材酪氨酸激酶抑制劑Lenvatinib（Lenvima）

       正如之前提到的，像所有的癌癥藥物一樣，激酶抑制劑遲早會遇到耐藥性，所以我們一直在和激酶突變斗爭。因此，一直需要新的激酶抑制劑。

       衛(wèi)材擁有很多抗癌藥物，最著名的是eribulin（Halaven）。在他們的激酶抑制劑項目中，衛(wèi)材試圖發(fā)現(xiàn)有效的血管生成抑制劑。為此，他們設計了一種針對內皮細胞形成管的實驗，因為它對血管生成很重要，是內皮細胞的一種特殊表型。利用這個實驗，他們篩選衛(wèi)材化合物庫，獲得含有尿素部分的喹諾酮骨架的片段。對青苗的優(yōu)化最終導致了lenvatinib（Lenvima）的發(fā)現(xiàn)，這是一種口服的受體型酪氨酸激酶抑制劑。它抑制血管內皮生長因子受體（VEGFRs）1-3、成纖維細胞生長因子受體（FGFRs）1-4和轉染期間重排（RET）原癌基因的促血管生成和致癌途徑相關的酪氨酸激酶活性。

       激酶抑制劑分為幾種類型（I型到V型），取決于其結合位點和靶向激酶在其復合物中的構象。大多數(shù)目前批準的酪氨酸激酶抑制劑是I型或II型。

       然而，通過X-射線晶體結構分析，發(fā)現(xiàn)lenvatinib具有一種與現(xiàn)有化合物不同的新型V型激酶抑制結合模式。此外，通過動力學分析證實lenvatinib能快速與目標分子結合，并能有效抑制激酶活性，這可能與其新的結合模式有關。

       在成功的臨床試驗后，lenvatinib獲得了FDA的突破性治療指定，并于2015年批準lenvatinib（Lenvima）用于治療甲狀腺癌患者。一年后，lenvatinib被批準用于腎細胞癌（RCC）的治療，此前有過一次抗血管生成治療。目前，它也被批準用于治療肝細胞癌（HCC）。

       列夫·托爾斯泰說過:“所有幸福的家庭都是相似的，而每個不幸的家庭各有各的不幸。”同樣，衛(wèi)材的lenvatinib與市場上的60多種激酶抑制劑有許多共同點。然而，它是非常獨特的，因為它的V型綁定模式使它非常特殊。